Изучая взаимодействие электромагнитных полей с любой системой, мы всегда имеем дело с резонансом. Под резонансом в широком смысле слова будем понимать комплиментарность воспринимающей системы и поступающего сигнала, которая обеспечивается особой организацией этой системы. В зависимости от частоты сигнала 'воспринимающее устройство' системы может иметь разную природу, различные пространственные и временные масштабы. Сигнал электромагнитного излучения (ЭМИ) может восприниматься на уровне макромолекул (видимый свет) или на уровне субклеточных систем, например, клеточных мембран (низкие частоты). Механизмы такого восприятия совершенно различны.

Физика взаимодействия видимого света с фотосинтетическими и зрительными системами довольно хорошо изучена. О моделях этих процессов мы будем говорить во 2 томе лекций. При фотосинтезе кванты света высокой энергии переводят молекулы хлорофилла в возбужденное состояние, затем эта энергия стабилизируется и утилизируется в виде энергии химических связей. Имеет место 'энергетический резонанс'. При зрительном восприятии возбужденное состояние молекулы родопсина трансформируется в энергию нервных импульсов и через многоступенчатую систему регуляции и усиления вызывает сложные реакции организма.

H.Коnig (Electromagnetic Bio-Information, 1989) приводит классический пример лошади, берущей препятствие в сумерках. Энергии всего нескольких фотонов 'хватает' лошади для того, чтобы совершить прыжок через барьер благодаря мобилизации внутренней энергии животного с участием сложной системы нервной и гуморальной регуляции. Здесь можно говорить об 'информационном' резонансе ЭМИ с воспринимающей живой системой и последующем многократном усилении сигнала.

Когда речь идет о воздействии ЭМИ низких частот возникает вопрос о том, что энергия падающих квантов слишком мала, чтобы вызвать изменения в структуре энергетических уровней воспринимающей молекулярной системы.

Однако можно подойти к проблеме с другой, 'не энергетической' точки зрения, и рассматривать воспринимающую систему как нелинейную макросистему, обладающую различными типами поведения в зависимости от величины внутренних параметров. Под действием слабого периодического воздействия поведение такой системы может существенно трансформироваться, в особенности, когда такое воздействие испытывает система, находящаяся вблизи бифуркационной границы своих параметров. Частота воздействия может не соответствовать разности энергетических уровней молекулярных структур, а быть 'резонансной' для более крупномасштабных субклеточных систем, которым соответствуют гораздо более низкие характерные частоты.

Модель трансмембранного переноса ионов

Рассмотрим систему переноса ионов К⁺ и Н⁺ через клеточную мембрану с участием переносчика Т^-. Примером является система К⁺-Н⁺ антипорта с участием нигерицина, у которого имеются места связывания как для протона, так и для калия.

При построении модели используются следующие предположения:

ћ Приток и отток ионов в систему происходит в примембранных слоях, V_H и V_K - скорости притока ионов в сферу реакции.

ћ Отрицательно заряженный переносчик Т^- может переносить протон или ион через мембрану в форме нейтральных комплексов ТН и ТК или в форме заряженного комплекса ТНК⁺.

ћ Константа связывания для комплекса ТНК⁺ значительно больше, чем для ТК комплекса, ион К⁺ не может вытеснить ион Н⁺ из ТН комплекса, поэтому его перенос через мембрану происходит в форме ТНК⁺.

В соответствии с этими предположениями кинетическая схема процессов может быть представлена в виде:

Здесь индексы 1 и 2 при концентрациях ионов соответствуют примембранному слою вне и внутри мембраны, k₊_1,3- константы ассоциации и диссоциации комплексов, k_2,4- эффективные константы трансмембранного переноса комплекса и его диссоциации.

Система уравнений, описывающая эти процессы, имеет вид:

(12.1)

Здесь Т₀ - общая концентрация переносчика в свободной и связанной в комплексы форме.

Для исследования системы перейдем к безразмерным переменным:

(12.2)

Введем также безразмерные параметры:

(12.3)

Пусть концентрация переносчика значительно меньше, чем концентрации ионов в сфере реакции. При этом выполняется неравенство: T₀<<`K_m, которое позволяет сделать заключение о существовании иерархии времен и провести редукцию системы. А именно, при eR0 третье и четвертое уравнения системы (12.1) можно заменить алгебраическими.

Система уравнений в безразмерных концентрациях протонов (x) и ионов калия (y) примет вид (штрихи при координате времени t и константах скоростей притока ионов в сферу реакции V_H, V_K опускаем):

(12.4)

Система имеет единственное устойчивое стационарное состояние - узел или фокус. Стационарные значения переменных:

(12.5)

Линеаризуя систему в окрестности стационарного состояния и решая характеристическое уравнение, получим условие, при котором особая точка представляет собой фокус:

(12.6)

При выполнении этого условия в системе имеют место затухающие колебания. Фазовый портрет системы и кинетика переменных изображены на рис. 12.2 и 12.3, а, б, кривые 1.

Рис. 12.2. Фазовый портрет системы (12.4) при выполнении условия (12.6) V_H=1, V_K=0.96, a=30

Наложение низкочастотного периодического поля на рассматриваемую систему приводит к изменению скоростей реакции в системе. В предположении постоянства градиента электрического потенциала в примембранном слое, это влияние можно ввести в уравнения в виде периодических множителей при константах скоростей притока ионов в сферу реакции, так как величина этих коэффициентов в примембранной области определяется интенсивностью процессов электродиффузии. Приложенное поле слабо влияет на процессы переноса в самой мембране, поскольку напряженность поля на мембране значительно превосходит напряженность приложенного внешнего поля.

Уравнения с периодически меняющимися коэффициентами имеют вид.

(12.8)

Здесь w - безразмерная частота воздействия, А - безразмерная амплитуда, показывающая, какую долю напряженности собственного электрического поля в примембранной области составляет напряженность внешнего электрического поля.

Рис. 12.3. Изменения безразмерных концентраций (а)- протонов (x) и (б)- ионов K⁺ (y) во времени. Кривые 1 - в соответствии с системой уравнений (12.4), кривые 2 - в соответствии с системой уравнений (12.7) при периодическом воздействии. V_H=1, V_K=0.96, a=30, A=0.0005, w=0.064

Периодическое воздействие на систему приводит к незатухающим колебаниям переменных, амплитуда которых зависит от частоты внешнего воздействия. На рис. 12.3 представлены кинетические кривые изменения переменных во времени для системы без внешнего воздействия - это затухающие колебания (кривые 1) и при внешнем воздействии на 'резонансной' частоте (кривые 2) - это незатухающие колебания

Таким образом, рассматриваемая система может работать как усилитель. Под действием слабого низкочастотного поля концентрации ионов начинают меняться периодически. Проведенные оценки показывают, что на резонансной частоте амплитуда этих колебаний может достигать десятых долей (до единицы) pH. Резонансная частота при этом составляет по разным оценкам от десятых долей до единиц и десятков герц.

Бистабильная модель

Более детальный учет процессов, происходящих в мембране в процессе K-H антипорта, приводит к бистабильной модели. Слабое периодическое воздействие может оказывать существенное влияние на такую систему, причем в качестве управляющего параметра выступает частота воздействия.

Учтем в схеме (12.1) возможность образования неактивного комплекса переносчика с двумя ионами водорода TH+Н⁺Û(ТН²)⁺. Схема химических превращений имеет вид:

Схема 12.2 Обозначения те же, что и на схеме 1.

Записывая аналогичную систему кинетических уравнений и произведя редукцию системы в соответствии с иерархией времен, получим систему уравнений для безразмерных концентраций протонов и ионов К⁺:

(12.8)

Безразмерные переменные вводятся по формулам (12.2), и безразмерные параметры ‑ по формулам (12.3). Кроме того, в системе появляются еще два безразмерных параметра:

, (12.9)

Стационарное решение может быть получено из уравнений:

(12.10)

Рис. 12.4. Зависимость стационарной концентрации протонов от скорости притока протонов V_H(а) и ионов калия V_K(б) в сферу реакции.

Стационарная концентрация протонов представляет собой решение уравнения третьей степени:

(12.11)

Уравнение (12.11) может иметь одно, два или три положительных корня. В последнем случае два из них являются устойчивыми особыми точками системы (12.8), а третья, расположенная между ними - седло.

Рис. 12.5. Фазовый портрет системы (12.7).

V_H=10.637, V_K=0.0325, k_H=1, a=26.44, b=0.696

На рис. 12.4 а показана зависимость величины стационарной концентрации протонов от параметра V_H. Существует область значений V_Hмежду V_H₁и V_H₂, в которой имеется три стационарных решения. Пунктиром обозначена неустойчивая ветвь решений. Зависимость от V_К. имеет тот же характер (рис. 12.4,б).

Фазовый портрет системы (12.10) изображен на рис.12.5. Стационарные состояния 1,3- устойчивые узлы, состояние 2- седло.

При периодическом изменении величин V_H, V_K, аналогично тому, как это было задано в формуле (12.8), компьютерный эксперимент показывает следующий результат. Пусть начальное значение переменных близко к одному из двух стационарных состояний. При высокой частоте воздействия, изображающая точка система колеблется в окрестности соответствующей стационарной точки (рис 12.6.а, кривая 1 или 3).

Рис.12.6 а. Кинетика изменения переменных в бистабильной системе (12.8) при наложении внешнего периодического воздействия.

Для кривых (1) начальные значения переменных соответствуют стационарному состоянию 1 (рис. 12.5); для кривых (3) - стационарному состоянию 3 (рис. 12.5).

Параметры системы V_H=10.637, V_K=0.0325, k_H=1, a=26.44, b=0.696,

амплитуда внешнего воздействия A=0.03, частота воздействия w<w₁,

Будем постепенно уменьшать частоту внешнего воздействия. Существует некоторое критическое значение частоты w₁, при которой происходит 'переход' системы в окрестность второго стационарного состояния, где и происходят дальнейшие колебания (рис.12.6 б). Для параметров, указанных в подписи к рис. 12.6 а, значение этой критической частоты w₁ =0.047.

После достижения следующего критического значения w₂, (для заданных выше параметров w₂ =0.023) начинаются колебания системы между стационарными состояниями 1 и 3 с частотой внешнего воздействия (рис.12.6.в). Кинетика переменных для случаев w₁<w<w₂ (б) и w>w₂ (в) представлены на рис. 12.6 б, в.]

Рис. 12.6.б

w₁< w < w₂

Рис. 12.6.в w > w₂

Таким образом, частота внешнего периодического воздействия может служить управляющим параметром, изменяя который можно переключать систему из одного в другое стационарное состояние, причем в некотором диапазоне частот это переключение имеет необратимый характер.

Автоколебательная система

Более детальный учет химических превращений, возможных в системе К⁺-Н⁺ антипорта приводит к системе, в которой возникают автоколебательные изменения переменных. Кинетическая схема процессов, кроме учтенных раньше процессов, включает еще возможность образования неактивного комплекса переносчика с протоном (Схема 12.3).

Схема 12.3

Система уравнений в безразмерных переменных (12.3) c учетом внешнего периодического воздействия имеет вид:

(12.12)

Кроме введенных в формулах 12.4, 12.11 параметров, в формулу (12.12) входит также параметр:

(12.13)

Исследование системы (12.12) в отсутствие воздействия (А=0) показало, что при определенных значениях параметров выполняется условие теоремы Хопфа (см. лекцию 8), в системе имеет место суперкритическая бифуркация и происходит мягкое рождение предельного цикла. При аналитическом исследовании и компьютерном моделировании были получены значения управляющего параметра V_H, при которых в системе возникают бифуркационные изменения. Область возникновения бифуркаций является очень узкой: изменения параметра на десятитысячные доли приводит к переходам от режима затухающих колебаний к предельным циклам разной амплитуды и к появлению двух аттракторов, один из которых устойчивый фокус, а другой- устойчивый предельный цикл большой амплитуды. Изменение структуры фазового портрета в зависимости от величины параметра V_H вблизи точки бифуркации Андронова-Хопфа показано на рис.12.7.

Рис. 12.7. Фазовый портрет системы (12.12) в отсутствие внешнего поля (А=0) при разных значениях параметра V_H вблизи значений, соответствующих бифуркации Андронова-Хопфа. x,y- безразмерные концентрации протонов и ионов калия, V_K=0.5, k_H=0.01, b=1, c=1. При V_H=0.5241 в системе реализуется устойчивый фокус А, при V_H=0.5242 возникает предельный цикл В, при V_H=0.5245 амплитуда цикла резко возрастает, кривая С

Воздействие внешнего периодического поля на зависящий от градиента потенциала параметр V_H изучали как вблизи точки бифуркации, так и при значениях параметров, далеких от бифуркации.

Вдали от точек бифуркации система сохраняет устойчивость в широком диапазоне амплитуд и частот воздействий, характер собственных автоколебаний практически не меняется.

Вблизи критических значений V_Hвнешнее малое возмущение полем вызывает смену режима функционирования. При нижнем критическом значении параметра V_H=0,5241, соответствующем устойчивому фокусу, слабое внешнее воздействие переводит систему из режима затухающих колебаний в режим автоколебаний. Если воздействие осуществляется, когда система находится в режиме автоколебаний (при V_H, близком к бифуркационному), в системе возможны переходы от колебаний малой амплитуды к колебаниям большой амплитуды. На рис. 12.7 это - переход от цикла B к циклу С. Соответствующая кинетика переменных показана на рис. 12.8.

Рис. 12.8. Кинетика концентраций протонов (x) и ионов калия (y). В ответ на внешнее периодическое возмущение в системе возникают переходы от колебаний малой амплитуды к колебаниям большой амплитуды.

V_K=0.5, k_H=0.01, b=1, c=1, V_H=0.5243, A=0.0003, w=0.004

Фазовый портрет невозмущенной системы в области больших значений параметра V_H показан на рис. 12.9.

Рис. 12.9. Фазовый портрет невозмущенной системы вблизи большего критического значения параметра V_H_. В интервале значений V_H=0.701-0.7065 в системе одновременно существуют устойчивый фокус D, неустойчивый предельный цикл E, устойчивый предельный цикл F. V_K=0.5, k_H=0.01, b=1, c=1

Вблизи верхнего критического значения V_H =0,7065 в ответ на внешнее слабое периодическое воздействие в зависимости от частоты ответ системы может быть различным. При относительно высоких частотах воздействия система либо совершает колебания в окрестности устойчивого фокуса (D на рис. 12.9), либо стремится к предельному циклу. (F на рис. 12.9). При некоторых критических частотах систему, находящуюся вблизи устойчивого фокуса, можно 'перебросить' в окрестность предельного цикла. Подобное явление переброса от одного аттрактора к другому мы видели в бистабильной системе.

При уменьшении частоты внешнего воздействия вблизи предельного цикла возникает предельное множество типа странного аттрактора (лекция 10). Вид траекторий для значения параметра w=0,0025 показан на рис. 12.10.

Рис. 12.10. Квазихаотичекий режим. V_K=0.5, k_H=0.01, b=1, c=1, V_H=0.7065, A=0.003, w=0,0025

Помимо странного аттрактора при рассматриваемой частоте воздействия в системе существует предельная периодическая траектория (рис.12.10, кривая 2), содержащая внутри себя неустойчивую точку покоя - неустойчивый фокус. Таким образом, в системе в зависимости от начальных условий могут реализоваться либо периодические колебания сравнительно малой амплитуды, либо квазистохастические колебания большой амплитуды.

Рассмотренная модель является одной из возможных базовых моделей для описания процессов, возникающих в возбудимых мембранах и других процессов, характеризующихся набором сложных паттернов поведения

Стохастический резонанс.

Понятие 'шум', 'случайные флуктуации' обычно воспринимается как 'помеха', то есть нечто нежелательное для работы системы. Однако в радиофизике уже давно известно, что источники шума могут вызвать в системе принципиально новые режимы функционирования, например, индуцированные шумом колебания, они называются 'индуцированными шумом переходами'. Это явление легко представить себе для бистабильных систем, рассмотренных нами в лекциях 7 и 12.

Флуктуации, которые носят случайный характер, могут иметь различную амплитуду. Чем больше амплитуда флуктуации, тем реже они возникают. Вообще говоря, для флуктуации любой амплитуды существует среднее время ожидания. Таким образом, если долго ждать, в системе с шумом всегда возникнет флуктуация, которая 'перебросит' систему из одного стационарного состояния в другое.

Исследования последних лет показали, что в нелинейных системах шум может приводить к увеличению степени упорядоченности системы. К таким явлениям относится стохастический резонанс, определяющий группу явлений, при которых отклик нелинейной системы на слабый внешний сигнал заметно усиливается с ростом интенсивности шума в системе. Точнее, существует некоторая оптимальная амплитуда шума, при которой отклик системы на слабый сигнал максимален.

Термин 'стохастический резонанс' был предложен авторами модели бистабильного осциллятора, предложенной для описания периодичности в наступлении ледниковых периодов на Земле. Модель описывала движение частицы в симметричном двухямном потенциале под действием периодической силы в условиях большого трения. Устойчивые состояния соответствовали ледниковому периоду и нормальному климату Земли. Периодическая сила соответствовала колебаниям эксцентриситета орбиты Земли. Расчеты показали, что реальная сила слишком мала, чтобы обеспечить переключения, однако они становятся возможными при учете дополнительной случайной силы.

Исследования физических и химических систем как в эксперименте, так и на модели показали, что стохастический резонанс представляет собой фундаментальное физическое явление, типичное для нелинейных систем, в которых с помощью шума можно контролировать один из характерных временных масштабов системы (например, время переключения между метастабильнми состояниями).

Пусть система испытывает малое внешнее периодическое воздействие, в результате которого она совершает колебательные движения вокруг состояния равновесия, как это мы видели для бистабильной системы без шума (12.10). Добавим в систему шум. При малой интенсивности шума время перехода между состояниями будет очень велико, намного больше периода внешнего воздействия. При высоком уровне шума за время одного периода изменения внешнего поля система с высокой вероятностью многократно совершит переключения. Таким образом, при наличии шума высокой интенсивности периодическое воздействие не будет оказывать видимого влияния.

Варьируя интенсивность шума, можно обеспечить режим, когда среднее время перехода через барьер близко к периоду внешнего воздействия. Переключения системы в среднем будут происходить с частотой внешнего воздействия, и шум будет служить в роли 'усилителя' внешнего сигнала. Имеет место соответствия (резонанса) внешнего воздействия и воспринимающей системы (динамическая система + шум). Это и есть явление стохастического резонанса.

Для систем с аттракторами, демонстрирующими динамический хаос, типично существование в фазовом пространстве аттракторов различного типа. Области (бассейны) притяжения этих аттракторов разделяются сепаратрисными гиперповерхностями. В отсутствие внешнего шума фазовая траектория будет принадлежать тому или иному аттрактору в зависимости от начальных условий. Воздействие внешнего шума приведет к возникновению переключений между существующими аттракторами системы.

Если дополнительно к внешнему шуму на систему подается слабый периодический сигнал, не вызывающий переходов между аттракторами, возможно появление стохастического резонанса. Отклик системы на слабое периодическое воздействие будет усилен.

Справедливо и обратное. Если к системе, которая в присутствии любого периодического поля имеет два аттрактора, добавить шум, между этими аттракторами возникает перемежаемость. Этот эффект имеет место для системы (12.12), в области параметров, для которой фазовый портрет изображен на рис. 12.10.

Для систем с хаотической динамикой В.Д.Анищенко (1993) был установлен принципиально новый эффект - детерминированный стохапстический резонанс. Известно, что в системах с квазистохастическим поведением возможно явление объединения двух аттракторов с возникновением динамической перемежаемости 'хаос-хаос'. Именно такое поведение демонстрирует система Лоренца, рассмотренная в лекции 10 (уравнения 10.1).

При воздействии медленного периодического сигнала можно путем изменения управляющего параметра добиться примерного совпадения периода сигнала и среднего времени переключения с одного аттрактора на другой, то есть условий стохастического резонанса. Среднее время переключений между аттракторами зависит не от амлитуды шума, а от параметров динамической системы. Изменяя управляющий параметр, можно управлять откликом системы на внешнее воздействие и наблюдать эффект типа стохастического резонанса в отсутствие шума.

Литература

Анищенко В.С., Вадивасова Т.Е., Астахов В.В.. Нелинейная динамика хаотических и стохастических систем. Саратов, 1999

Плюснина Т.Ю., Ризниченко Г.Ю., Аксенов С.И., Черняков Г.М. Влияние слабого электромагнитного воздействия на триггерную систему трансмембранного ионного переноса. Биофизика, т.39, вып.26, с.34-350, 1994

G.Yu.Riznichenko, T.Yu.Plusnina, S.I.Aksionov. Modelling of the effect of weak electric field on a nonlinear transmembrane ion transfer system. Bioelectrochemistry and Bioenergetics. v 35, p.39-47, 1994

Г.Ю.Ризниченко, Т.Ю.Плюснина. Нелинейная организация субклеточных систем как условие отклика на приложенное электромагнитное поле. Биофизика, т.42, вып.2, с.428-432, 1996

Г.Ю.Ризниченко, Т.Ю.Плюснина. Нелинейные эффекты при воздействиии слабого электро-магнитного поля на биологические мембраны. Журнал биологической химии. т. 32, N12, с.2250-2255, 1997

H.Коnig (Electromagnetic Bio-Information, 1989

Заключение

Итак, в первой части лекций были рассмотрены основные понятия современной динамической теории систем и их применение к моделированию биологических процессов.

Биологические процессы на всех уровнях происходят в открытых системах, через них проходят потоки вещества и энергии, имеет место многоступенчатая регуляция со стороны систем высшего уровня. Биологическим системам свойственны сложные типы поведения: ограниченность роста, мультистабильность, периодические и квазистохастические изменения переменных, характеризующих живую систему. Эти обстоятельства обуславливают необходимость использования для их описания нелинейных уравнений - обыкновенных, разностных, с запаздывающим аргументом. Современная теория динамических систем дает принципиальную возможность описания сложных типов динамического поведения, однако для описания каждой конкретной биологической системы требуется большая работа по формулировке модели, идентификации ее параметров, исследованию возможных типов ее поведения.

В лекциях 1-12 мы ограничились рассмотрением особенностей протекания биологических процессов во времени и возможностями их описания с помощью современной теории нелинейной динамики. Во второй части лекций будут рассмотрены эффекты, связанные с пространственной неоднородностью биологических систем.