Новости химической науки > Органический дайджест 168

В этом выпуске дайджеста: теоретики предсказывают возможность существования соединений гелия; в денатурированных формах двух белков обнаружены узлы; олигомерные 'привязи' для композитных материалов полимер-нанотрубки; ионные жидкости для доставки лекарств и аминопиридопиразинон как потенциальный препарат для лечения гипертензии.

Генри Ржепа (Henry S. Rzepa) из Имперского Колледжа Лондона заявляет, что гипервалентные углерод, бор или бериллий с одной стороны связанные с объемным циклическим органическим лигандом с другой стороны могут вступить во взаимодействие с гелием, открывая новые перспективы для химии благородных газов. [1].

Смоделированное с помощью расчетов производное углерод-циклобутадиен, связанное с гелием. Рисунок из Nat. Chem., DOI: 10.1038/nchem.596

Методами квантовой химии Ржепа смоделировал ряд структур, включавших атомы углерода, бора или бериллия, взаимодействующие с π-системой производных циклопропена, циклобутадиена и циклопентадиена; в соответствии с результатами расчетов эти атомы р-элементов могут образовывать связи с гелием. Самая короткая связь углерод-гелий (1.19 ангстрем) предсказывается для углерод-циклобутадиенильного производного.

Ржепа предполагает, что гелий может связываться с р-элементами, образуя комплексы с переносом заряда, стабилизированные резонансом между ковалентными и ионными взаимодействиями. Ржепа заявляет, что в соответствии с результатами расчетов гелий будет быстро диссоциировать из соединений, однако он полагает, что стабилизация цикла объемными заместителями может привести к практическому получению детектируемых производных гелия и других инертных газов.

Узлы в главной цепи полипептидов представляют собой самую сложную третичную структуру, которую можно детектировать в белках, причины образования этих узелков еще до конца не выяснены. Исследователи не знали, будут ли такие узелки присутствовать в денатурированной форме белка, для которого такие узелки характерны в нативном состоянии.

Нативная структура YbeA (По материалам Angew. Chem. Int. Ed.)

Анна Маллам (Anna L. Mallam), Джозеф Роджерс (Joseph M. Rogers) и Софи Джексон (Sophie E. Jackson) из Кембриджа обнаружили узелковые конформации в двух денатурированных белках бактериального происхождения: метилтрансферазе YibK из Haemophilus influenza и YbeA из Escherichia coli [2].

Результаты исследования позволяют предположить, что сворачивание и денатурация природного белка может начинаться и исходя из узелкового состояния. Подобные узелковые конформации могут играть функцию авто-шаперонов, препятствующих неправильному сворачиванию белков и их агрегации.

Зеттль (A. Zettl) с коллегами из Университета Калифорнии модифицировал многостенные углеродные нанотрубки (MWNTs) олигомерными фрагментами, способствующими оптимальной дисперсии нанотрубок или их интеграции в материалы нового типа [3].

Рисунок из Chem. Mater. 2010, 22, 2164

Олигомеры поли-пара-фенилентерефталамид [poly(p-phenyleneterephthalamide) (PPTA, кевлар)]связывались с MWNTs ковалентными связями за счет постадийных процессов окисления поверхности и реакции сочетания. В ходе окисления целостность MWNTs сохранялась, функционализацию проводили по внешним стенкам нанотрубок.

С помощью ИК спектроскопии Фурье исследователи подтвердили ковалентный характер связывания олигомеров PPTA с MWNTs, органический поверхностный слой PPTA был изучен с помощью просвечивающей электронной микроскопии. Композитные материалы MWNT-PPTA были получены при образовании PPTA в присутствии модифицированных MWNTs и немодифицированных MWNTs.

Доставка лекарств через кожу [transdermal drug delivery (TDD)] представляет собой безопасный и неинвазивный метод приема лекарств, который позволяет сократить количество побочных эффектов и предотвратить деградацию лекарственного препарата печенью или почками. TDD может оказаться особенно полезным для плохо растворимых в воде или органических растворителях, как, например, ацикловир [9-(2-гидроксиметил)гуанин 1], один из распространенных препаратов для лечения ряда вирусных инфекций кожи.

Рисунок из Chem. Commun. 2010, 46, 1452

Гото (M. Goto) с соавторами из Университета Кюсю применил ионные жидкости для растворения ацикловира и TDD. Первоначально был проведен скрининг комбинаций катионов и анионов, результаты которого показали, что ацикловир растворяется в только в гидрофильной ионной жидкости состава [C1mim][(MeO)₂PO₂] (2), так как анион этой ионной жидкости является сильным акцептором водородных связей. Однако гидрофобность кожи препятствует диффузии ацикловира, растворенного в ионной жидкости 2 через нее [4].

Для преодоления гидрофобного 'барьера' исследователи решили использовать микроэмульсию ионная жидкость-масло. Предложенная исследователями четырехкомпонентная система, состоящая из ионной жидкости 2, поверхностно-активного вещества Tween-80, дополнительного ПАВ Span-20 и изоппропилмиристата, образует прозрачные и термодинамически стабильные эмульсии, способные растворить значительное количество ацикловира.

Взяв в качестве модели кожи человека кожу безволосой юкатанской карликовой свиньи, исследователи продемонстрировали, что в составе четырехкомпонентной эмульсии ацикловир отлично проникает сквозь кожу, его способность к такому проникновению может незначительно изменяться при изменении концентрации ПАВ и дополнительного ПАВ. Исследователи надеются, что разработанная концепция сможет быть использована и для TDD других малорастворимых лекарств.

Хаджес (R. O. Hughes) с соавторами разработал новый класс соединений, способных на длительное селективное ингибирование фосфодиэстеразы 5 [phosphodiesterase 5 (PDE5)], и являющийся потенциальным препаратом для борьбы с гипертензией. Полученные и опробованные соединения характеризуются наличием аминопиридопиразинонового фрагмента. [5].

Наиболее эффективные проклинический профиль был получен для соединения 1, метод синтеза которого был разработан исследователями.

Рисунок из J. Med. Chem. 2010, 53, 2656

Исходным реагентом для получения 1 являлось защищенное производное 2 коммерчески доступногоамина. Обработка соединения 2 сильным основанием с последующим гашением N-фторбензолсульфонимидом приводит к образованию циклической структуры 3, в результате реакции которой с пропоксиэтиламином образуется диаминоэфир 4. Удаление защитной группы и обработка оксоацетатом позволяет получить целевой дион 5, каталитическая реакция которого с (COCl)₂ дает хлоримидат 6, который конвертируют в 7.На завершающей стадии синтеза из 7 вещество 1 получают с помощью реакции Сузуки.

Эксперименты на животных показали, что одна доза 1 понижает систолическое давление на 25 мм рт. ст., причем эффект понижения действует в течение суток, благодаря низкой токсичности соединение 1 рекомендовано для дальнейших клинических испытаний.

Источники: [1] Nat. Chem., DOI: 10.1038/nchem.596; [2] Proc. Natl. Acad. Sci. USA, DOI: 10.1073/pnas.0912161107; [3] Chem. Mater. 2010, 22, 2164; [4] Chem. Commun. 2010, 46, 1452; [5] J. Med. Chem. 2010, 53, 2656

метки статьи: #квантовая химия, #медицинская химия, #новые материалы, #органическая химия, #органический синтез, #элементоорганическая химия