Новости химической науки > настоящие химики не курят

По данным социологических опросов, приблизительно две трети активных курильщиков хотели бы расстаться с этой вредной привычкой. Компания Pfizer совместно с другими крупнейшими фармацевтическими компаниями уделяет этой проблеме большое внимание. Одно из ноу-хау этой компании, проходящее сейчас заключительный, третий по счету, этап клинических испытаний - препарат Варениклин (Varenicline).

В шутку: состав сигареты

Современный подход к лечению никотиновой зависимости человека заключается в использовании медицинских препаратов, заменяющих этот алкалоид. Пластыри, жевательные резинки, спреи для носа и аэрозоли для вдыхания позволяют курильщикам уменьшить никотиновое голодание, сопровождающее отказ от этой опасной для здоровья привычки. При этом используемые средства, как правило, содержат никотин в гораздо меньшей концентрации, чем табак. Единственный не содержащий никотина препарат, присутствующий сейчас на рынке - Zyban производства компании GlaxoSmithKline - средство, первоначально использовавшееся для лечения депрессии.

Подсказанный природой: варениклин

Варениклин же - "первое безникотиновое средство, специально разработанное для курящих людей, которые хотели бы избавиться от этой привычки", - говорит Jotham W. Coe, руководитель научной группы компании Pfizer, которая изучала молекулу варениклина.

Разработчики препарата Valenicline (слева направо): Arnold, Brooks, Vetelino, O'Neill и Coe

Взаимодействие этого препарата с никотином, как полагают ученые, приводит к связыванию с некоторыми ионными каналами в центральной нервной системе. Такие каналы, называемые нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (ННАР), как правило, связаны с сигнальной молекулой ацетилхолина. ННАР, расположенные в той зоне головного мозга, которая отвечает за получение удовольствия (например, от пищи, секса, наркотиков или игр), контролируют выработку допамина - нейропередатчика, отвечающего за выработку привычки у человека. Никотин связывается с этими рецепторами и приводит к выбросу допамина. По мере привыкания к поступлению допамина в организм человека при выкуривании каждой последующей сигареты, бросить курить становится все труднее.

По словам Coe, целью исследователей было уменьшение разницы в выработке допамина при курении и в процессе избавления от привычки. Сотрудники компании Pfizer Jotham W. Coe, Eric P. Arnold, Paige R. Brooks, Michael G. Vetelino и Brian T. O'Neill попытались синтезировать молекулу, которая бы частично активировала особый класс ННАР, называемый α₄β₂. "Подобно препаратам, замещающим никотин, такая молекула избавила бы человека от симптомов отвыкания, поддерживая на постоянном уровне выброс допамина в организм человека", - говорит Coe. - "Но также мы хотели, чтобы такая молекула не давала бы никотину связываться с ННАР - в этом случае курильщики бы перестали получать удовольствие от своей вредной привычки".

Сначала ученые искали молекулу, которая могла бы снизить активность никотина по отношению к α₄β₂. В результате была найдена молекула (-) - цитизина - бициклического растительного алкалоида. В наши дни одна из болгарских компаний продает цитизин в качестве средства от курения. Coe считает, что небольшой успех лекарства на основе цитизина вызван тем, что он обладает низкими адсорбционными свойствами и проникающей способностью.

В ходе работ по модификации цитизина ученые компании Pfizer разработали два практических способа синтеза алкалоида для исследовний в области медицинской химии (Org.Lett., 2000, 2, pp. 4201, 4205). Было проведено много работы с различными производными цитизина, однако они оказались бесперспективными в лечении никотиновой зависимости. У ученых уже опускались руки, когда Coe - до этого он работал в области химии морфина - обнаружил очевидную и очень важную, как было выяснено позже, деталь.

[3,3,1]-бициклический скелет морфина может быть трансформирован в [3,2,1]-бициклический (верх, правая структура) практически без потерь активности по отношению к ННАР. По аналогии из скелета [3,2,1]-бициклического цитизина был получен варениклин (низ, правая структура). Подобно цитизину, варениклин блокирует связывание никотина и α₄β₂-ННАР

Оказалось, что структура цитизина очень похожа на структуру гораздо большего по размерам алкалоида морфина. Скелеты обеих молекул, содержащие [3,3,1]-бициклы, различаются лишь положением одного атома азота.

Химики-органики потратили много времени и сил на то, чтобы упростить структуру морфина, сохранив при этом его активность. Научная группа Coe с умом использовала накопленные знания, упрощая структуру цитизина и сохраняя его активность. В результате был получен [3,3,1]-бициклоазапин, теоретически способный блокировать связывание никотина с α₄β₂. К сожалению, синтезированная молекула утратила способность исходного цитизина к активированию α₄β₂ и выпуску малых количеств допамина. Но тут синтетикам повезло - это уникальное свойство удалось восстановить разделением гетероциклов на бензазапиновом ароматическом кольце реакцией диазотирования, которая оказалась на редкость региоселективной.

Одно из производных, как было установлено, обладало наилучшими показателями: оно частично активировало α₄β₂, "вырабатывая небольшое количество допамина с тем, чтобы человек не чувствовал себя некомфортно". И в то же время варениклин практически сводил к нулю действие никотина, блокируя доступ этого вредного алкалоида к ННАР.

Как показали клинические испытания, в течение 12 недель примерно половина пациентов, принимавших варениклин дважды в день, избавилась от вредной привычки. В то же время этот показатель составил 12% у тех, кто принимал "пустышки" - таблетки, не содержавшие варениклина. Успех варениклина практически в два раза выше, чем у препарата Zyban. Последняя стадия испытаний должна выяснить - помогает ли варениклин избавиться от никотиновой зависимости в долгосрочной перспективе.

Источник: C&EN News