Чернышева М.П. Клеточно-молекулярные осцилляторы и восприятие времени//Хронос и Темпус (Природное и социальное время: философский, теоретический и практический аспекты):Сб.научн. трудов/Под ред.В.С.Чуракова (серия БИБЛИОТЕКА ВРЕМЕНИ. Вып.6).-Новочеркасск: НОК, 2009.-356с.-(с.161-173).

КЛЕТОЧНО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСЦИЛЛЯТОРЫ

И ВОСПРИЯТИЕ ВРЕМЕНИ

 

М.П. Чернышева

Санкт-Петербургский государственный университет

 

 

Тема настоящего сборника, Хронос и Темпус, возвращает к трудам великих античных мыслителей и, в первую очередь, Платона, который в диалоге 'Тимей' впервые обозначил их различие терминами бытие и становление. Под бытием (Хроносом) он понимал вечно существующее Время (т.е. Вечность) как образец, согласно которому Демиург одновременно с Космосом создал Время, - возникшее, но не имеющее конца. Становлению же соответствует то Время (или временные процессы), что порождается Хроносом, длится и завершается, т.е. является врéменным (Темпус). Сходные идеи легли, как известно, в основу представлений о времени И. Ньютона, Н. Н. Страхова, В. И. Вернадского, Н. А. Козырева, и многих современных исследователей времени.

В соответствии с идеей Н. А. Козырева (1985) о субстанциональном потоке времени (Тс) ранее автором было высказано предположение о том, что под его влиянием в биоструктурах и объектах косной природы происходит генерация временных процессов (Т-процессов), отражая восприятие времени (Чернышева, 2008а).

Поскольку живой организм как открытая термодинамическая система обменивается с окружающей средой веществом, энергией, информацией (и, добавим, временем [1]), то необходимым условием обмена является их генезис структурами организма, а восприятие времени - частью процесса обмена между временной структурой организма и таковой окружающей среды. Предположение об участии компонентов временной структуры организма в восприятии времени высказывалось многими авторами. Впервые И. М. Сеченовым в их ряду была названа двигательная (мышечная), а И. П. Павловым - центральная нервная система.

За последующие более чем 100 лет многочисленные нейро- и психофизиологические исследования были в основном посвящены механизмам субъективно-индивидуального восприятия времени (Фресс, 1961; Моисеева, 1989; Хасанов, 2007, и мн. др.). Они являются одним из компонентов временной структуры организма наряду с эндогенными генераторами Т-процессов и, собственно, самими Т-процессами (Чернышева, 2005). Положим, что совокупность Т-процессов [2] составляет эндогенное (биологическое) время организма (Тэнд), тогда как экзогенное по отношению к организму время (Тэкз) - совокупность Т-процессов, возникающих под влиянием потока Тс на разных уровнях окружающей среды. Очевидно, что в восприятии Тэнд, Тэкз и Тс должны участвовать, в первую очередь, генераторы Т-процессов: клеточно-молекулярные осцилляторы, тканевые (сетевые) водители ритма и объединяющие их таймеры всех физиологических систем организма (Чернышева, 2005, Чернышева, Ноздрачев, 2006). Однако конкретные механизмы восприятия времени генераторами разных уровней изучены недостаточно. Значительный объем результатов экспериментальных исследований представляет сегодня доказательную базу предположения о восприятии времени на уровне клеточно-молекулярных осцилляторов организма.

 

По определению (Алпатов, 2000), осциллятор (ритма) представляет собой 'колебательную систему, самостоятельно поддерживающую эндогенный ритм благодаря замкнутой внутренней короткой петле обратной связи'. Этим условиям на молекулярно-клеточном уровне удовлетворяют два механизма: осцилляторные ионные каналы клеточной мембраны и циркадианный (околосуточный) механизм часовых генов (clock-genes mechanism) в клетке.

 

1.              Осцилляторные ионные каналы

 

Осцилляторные каналы первоначально были описаны как каналы для ионов калия в мембране нейронов. Позже они были найдены и в других клетках. Для них характерно участие в спонтанной генерации потенциалов действия (нервных импульсов или спайков), почему эти каналы были названы осцилляторными. Исходя из парадигмы информационно-энергетической природы биологического времени, можно предположить, что сдвиги активности такого канала под влиянием изменения информации, энергии и метаболизма могут служить подтверждением воздействия Тэнд и его восприятия осциллятором.

Действительно, во многих работах (Azene et al., 2003; Chen et al., 2004, и др.) было показано, что активность осцилляторного канала регулируется гиперполяризацией мембраны и образующимся в клетке производным АТФ - циклическим аденозин монофосфатом или цАМФ (Hyperpolarization and Cyclic Nucleotide-activated channel или HCN канал). При этом увеличение отрицательности потенциала клеточной мембраны (гиперполяризация) представляет собой следовую фазу предыдущего спайка и, по сути, играет роль положительной обратной связи для осцилляторного HCN канала: открывание его поры запускается гиперполяризацией, а движение через нее ионов приводит к реполяризации и прекращается (пора канала закрывается) при достижении деполяризации (сдвига потенциала мембраны к менее отрицательным значениям), пороговой для запуска восходящей фазы следующего, 'спонтанного' спайка. Последние в так называемых 'командных' нейронах и нейронах, секретирующих нейропептиды, образуют периодически повторяющийся высокочастотный разряд. Он важен для транспорта и выделения нейропептида (медиатора и/или гормона), а также для поддержания определенного, относительно постоянного, уровня возбудимости нервного центра, на фоне которого облегчается выделение информативного сигнала (Foffani et al., 2009). Вместе с тем, способность осцилляторного канала к генерации периодических разрядов спайков можно расценить как один из факторов формирования и поддержания реперной или уставной точки (set point) Тэнд (Чернышева, 2008б).

Известно, что многие тормозные нейромедиаторы и гормоны через свои рецепторы могут оказывать гиперполяризационное влияние на мембрану нейрона или других клеток, а также изменять содержание цАМФ в клетке. Тем самым они могут поддерживать активность HCN каналов и запускать один Т-процесс - торможение (гиперполяризацию), который последовательно генерирует другой - возбуждение (спайк). Это демонстрирует свойства дискретности и последовательности, характерные для Т-процессов и Тэнд, но не Тс (Чернышева, 2008б). Помимо активации HCN каналов, цАМФ фосфорилирует ряд энзимов, а также один из ключевых транскрипционных факторов CREB. Егo связывание с определенным участком ДНК сопровождается транскрипцией генов ростовых факторов и запуском процессов роста (других Т-процессов). В фоторецепторах сетчатки HCN1 каналы усиливают сигнал о воздействия света, действуя как фильтр в диапазоне порядка 650 fS (Barrow, Wu, 2009). Регуляторами некоторых подтипов HCN каналов, помимо гиперполяризации и цАМФ, являются изменения трансмембранного градиента рН (Zong et al., 2001; и др.) или температуры мозга, отражающих уровень метаболизма в ткани. Показано, что выключение воспринимаемой транссинаптически информации от тепловых рецепторов кожи (восприятие экзогенных воздействий) или термочувствительных нейронов спинного мозга делает недостаточным влияние гиперполяризации и цАМФ в активации НСN каналов в нейронах таламуса (Wechselberger et al., 2006).

Заметим, что все перечисленные факторы регуляции HCN каналов являются взаимосвязанными интегральными параметрами, отражающими интенсивность обмена веществ и энергии на молекулярно-клеточном уровне. Например, уровень цАМФ в клетке характеризует интенсивность метаболических процессов, а также уровень энергии, связанной и переносимой к молекулам в процессах фосфорилирования. Уровень гиперполяризации клеточной мембраны обусловлен градиентом трансмембранных ионных токов К⁺, Na⁺, Cl^- и активностью мембранной помпы Na⁺-K⁺-АТФазы. Они регулируют не только распределение ионов по обе стороны мембраны, но также рН и интенсивность окислительных процессов. Последняя определяет локальную температуру, отражающую, в свою очередь, уровень энтальпии, т.е. задержанной организмом части диссипатированной (тепловой) энергии, образующейся при процессинге информации. Величина рН, по определению равная отрицательному логарифму термодинамической подвижности Н⁺, соответствует уровню свободной энергии Гиббса. Поскольку эти факторы характеризуют информационно-энергетическую природу Тэнд, то изменение временных параметров активности осцилляторного HCN канала при сдвигах потенциала мембраны, уровня внутриклеточной цАМФ, рН или температуры можно рассматривать как свидетельство восприятия воздействий Тэнд и Тэкз осциллятором данного типа. При этом свойства HCN каналов позволяют клетке оценивать интервал между первым и 'спонтанным' спайками (как двумя последовательными 'событиями' на мембране). Темпоральные параметры интервала в значительной степени зависят от регулируемых характеристик: длительности гиперполяризационной фазы предыдущего спайка, скорости нарастания гиперполяризации до величины, пороговой для открывания поры HCN канала, а также от времени достижения (благодаря его активности) потенциалом мембраны критического уровня деполяризации, пороговой для потенциал-зависимых быстрых ионных каналов, обусловливающих генез второго спонтанного спайка. В совокупности эти процессы определяют и его латентный период, рассматриваемый как параметр, сопряженный со временем поступления информации о воздействии (Foffani et al., 2008). В слуховой (Никитин, 2009) и зрительной (Bush et al., 2009) коре головного мозга латентный период для ответной реакции нейронов рассматривается как свидетельство оценки времени (Тэкз и/или временной структуры сигнала?) соответствующего воздействия, опережающей анализ его модально специфичных признаков.

 

2. Циркадианный осциллятор - механизм часовых генов

 

Белки часовых генов (clock-genes proteins) образуют семейство, представленное гомологами у всех живых организмов, от прокариот до человека (Roenneberg, Merrow, 2003; Cao, Nitabash, 2008, и др.). Они формируют околосуточный (циркадианный) ритм активности и обладают рядом иных функций, взаимосвязанных, в первую очередь, с регуляцией метаболизма. Центральный элемент циркадианного clock- механизма представлен у млекопитающих двумя парами белков часовых генов, образующих гетеродимерные комплексы: PER (от гена period) + CRY (от гена cryptochrome) и CLOCK (от гена clock) + BMAL1 (от гена Вrain and Muscle Arnt-like protein 1), которые взаимосвязаны петлями +/- обратных связей. При этом белки димера CLOCK-BMAL1 (максимум концентрации к началу темноты) активируют транскрипцию и трансляцию белков PER и CRY, которые по мере накопления (пик утром) снижают содержание белков первого димера. Важно подчеркнуть, что значительная роль в регуляции clock-осциллятора принадлежит цАМФ, как и в случае осцилляторных HCN каналов (Schwartz et al., 2005; Cao, Nitabash, 2004). Кроме того, большой круг кофакторов участвует в ремоделировании хроматина и в посттранскрипционной регуляции clock-белков, осуществляет их посттрансляционную модификацию, поддерживает стабильность, контролирует их внутриклеточный транспорт и локализацию (Hirojama, Sassone-Corsi, 2005, и др.). В контроле этого сложного внутриклеточного механизма принимает участие группа ключевых энзимов обмена веществ (в первую очередь, липидов и углеводов), а также транскрипционных факторов и кофакторов (Hummasti, Tontonoz, 2008). Среди них гликоген-синтазы (GSCK-1,-3), казеин киназа 1ε (CK1ε), орфан-рецепторы RoR и Rev-Erb, рецепторы, родственные рецептору эстрадиола ERRα,β,γ, рецептор, активируемый пролифератором протеасомы (PPAR), NAD⁺-зависимая деацетилаза SIRT-1 и другие. Показано (Ramsey et al., 2009, и др.), что SIRT-1 ограничивает активность белка CLOCK, обладающего свойствами гистоновой ацетилтрансферазы (Nakahata et al., 2008, и др.). При ацетилировании им белка BMAL1 активируются свойства последнего как транскрипционного фактора. Однако ацетилирование белком CLOCK рецепторов глюкокортикостероидов, играющих важную роль в обмене веществ, приводит к блоку их связывания с ДНК и подавлению эффектов этих гормонов (Nader et al., 2009). Например, рецепторы глюкокортикостероидов участвуют в транскрипции 50 из 109 генов, экспрессируемых в скелетной мышце крысы в околосуточном ритме (Almon et al., 2008). В регуляции их активности участвует и белок PER2 (Yang et al., 2009).

Считается, что основная функция названных энзимов и кофакторов заключается в сопряжении метаболизма с циркадианным осцилляторным clock-механизмом (Yin e.a., 2007; Duez, Staels, 2008, и др.), то есть эндогенных источника энергии и генератора Т-процессов. Часть из перечисленных энзимов и транскрипционных кофакторов благодаря петлям +/- обратных связей образуют ряд метаболических осцилляторов, работающих в околосуточном режиме. Кроме того, сами белки циркадианного clock-осциллятора представляют собой транскрипционные факторы, участвуют в ремоделировании хроматина (Doi et al., 2008) и регуляции углеводного и липидного обмена (Turek et al., 2005; Yang et al., 2009, и др.). Следовательно, взаимодействие между clock-осциллятором и метаболизмом имеет двусторонний характер, подчеркивая энергетическую основу Тэнд.

Околосуточный (циркадианный) тип активности сlock-осциллятора свидетельствует о роли уровня освещенности в его работе. Действительно, транскрипция clock-генов осуществляется в фоторецепторах и нейронах сетчатки глаза, связанных через оптический тракт с супрахиазматическими ядрами (СХЯ) гипоталамуса и другими структурами головного мозга. Однако clock-гены экспрессируются также во внутренних органах с высоким уровнем метаболизма (мышцы, печень, сердце и стенки сосудов, почки и половые железы), на которые свет непосредственно действовать не может. Циркадианные осцилляторы головного мозга, мышц и внутренних органов, будучи взаимосвязаны, в силу специфики процессов метаболизма несколько различаются по временным параметрам и системам контроля (Lamia et al., 2008). В известном эксперименте французского спелеолога М. Сифра (1982) было показано, что длительное, в течение нескольких месяцев, пребывание в подземной пещере, связанное со зрительной и слуховой депривацией (снижение объема экзогенной энергии и информации) и сниженной температурой (уменьшение интенсивности метаболизма и эндогенной информации от рецепторов сосудов, мышц, внутренних органов) вызывает постепенное замедление субъективного чувства времени, вплоть до его 'отсутствия'. Кроме того, показано, что блокирование работы осциллятора СХЯ приводило к переходу на постепенно замедляющийся режим 'свободного бега' периферических clock-механизмов (Арушанян, Бейер, 2000, и др.). Большинство авторов рассматривают эти данные как свидетельство роли осциллятора СХЯ в подстройке (синхронизации) метаболизма к ритмам уровня освещенности (поступления энергии света), что необходимо для поддержания энергетического гомеостазиса организма, особенно в условиях голодания или сниженной температуры тела. Действительно, в модельных опытах на грызунах с использованием диеты с повышенным содержанием липидов, метаболизм которых связан со значительным ростом энергетического потенциала организма, зависимость временной структуры двигательной активности от циркадианного осциллятора мозга исчезает (Barnea et al., 2009, и др.). Кроме того, транскрипция основных clock-белков в СХЯ гипоталамуса мозга начинается у крысят за день до рождения и заканчивается через 4 дня после рождения (Kovacikova et al., 2006). Следовательно, формирование циркадианного clock-механизма подстраивается к моменту 'отключения' от метаболических часов матери и 'включения' околосуточной периодики изменений уровня освещенности.

В работе Akijama et al., (1999) было показано, что ганглиозные нейроны сетчатки глаза через свой аксон в составе оптического нерва выделяют в синапсах на нейронах СХЯ возбуждающий медиатор глутамат и PACAP (пептид гипофиза, активирующий аденилат циклазу - Pituitary Аdenilyl Сyclase-Аctivating Рeptide). Глутамат через свой ионотропный рецептор (он же - канал для входа в клетку ионов Са⁺²) запускает внутриклеточные Са⁺²-осцилляции, что влияет на clock-механизм. Пептид РАСАР через свой рецептор активирует систему внутриклеточных энзимов, что приводит к транскрипции clock-генов, в первую чередь, гена рeriod (Butcher et al., 2005, и др.), определяя известную 'светочувствительность' синтеза белка PER clock-механизма в СХЯ. Сходное воздействие осуществляет в нейронах сетчатки глаза медиатор допамин через свой Д2-рецептор, использующий цАМФ-зависимый транскрипционный фактор CREB (Yujnovsky et al., 2006). Данные этих работ свидетельствют об опосредованном через медиаторы, гормоны и их рецепторы действии света на экспрессию clock-генов в нейронах. В силу прямых и олигосинаптических связей нейронов CХЯ1 с гипофизом и эпифизом, гормоны последних могут быть посредниками в кодировании информации об определенном воздействии, а также регуляторами метаболизма и функций мышц, сосудов, внутренних органов и - экспрессии в них периферических clock-генов. Известно, что структуры гипоталамуса получают информацию от структур мозга, сопряженных с механизмами памяти, от рецепторов внутренних органов, сосудов и мышц, а также обладают чувствительностью к метаболитам, гормонам периферических желез, температуре. Эти хорошо изученные обратные связи могут служить основой для сравнения и коррекции сдвигов метаболических и светозависимых циркадианных осцилляторов, а также - для синхронизации активности clock-механизмов разных структур на уровне головного мозга и/или на периферии.

Следуя парадигме Н.А. Козырева о влиянии Тс на все объекты Вселенной, можно представить Солнце как один из усилителей и трансляторов воздействия Тс на объекты Земли через освещение, изменения гравитационного и электромагнитного полей планеты. Действительно, у животных описаны рецепторы и нейроны, чувствительные не только к свету, но и к гравитационным и электромагнитным воздействиям. В настоящее время прямая светочувствительность доказана лишь для осциляторных HCN1 каналов фоторецепторов, криптохромов (Cry) у растений и 2-3х энзимов-регуляторов clock-белков. На возможность прямого (не-циркадианного и наиболее быстрого) воздействия потока Тс на организмы Земли может указывать то, что в околосуточном ритме у животных и человека осуществляется экспрессия лишь 10% генов.

Приведенные результаты экспериментальных исследований об изменении активности осцилляторных каналов клеточной мембраны и внутриклеточных циркадианных clock- осцилляторов под влиянием изменений энергии, информации и метаболизма (в соответствии с природой биологического времени) свидетельствуют об их способности к восприятию эндогенного и экзогенного времени.

 

Литература

1. Алпатов А.М. Циркадианный осциллятор// Хронобиология и хрономедицина. Ред. Ф. И. Комаров, Ю. А. Романов.-М.: Триада-Х.-2000.-С.65-81.

2. Арушанян Э. Б., Бейер Э. В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма//Хронобиология и хрономедицина. Ред. Ф. И. Комаров, Ю.А. Романов.-М.:Триада-Х.-2000.- С.64-79.

3. Иваницкий Г. М., Николаев А. Р., Иваницкий А. Г. Взаимодействие лобной и левой теменно-височной коры при вербальном мышлении// Физиология человека.-2002.- Т. 28, ?1.-С. 5-11.

4. Козырев Н. А. О воздействии времени на вещество/ Н.А Козырев.-// Физические аспекты современной астрономии (Проблемы исследования Вселенной. вып. 11). Л.: Наука, 1985.-С.82-91.

5. Моисеева Н. И. Восприятие времени человеческим сознанием// Хронобиология и хрономедицина. Ред. Ф. И. Комаров.- М.: Медицина.- 1989.-С. 261-277.

6. Никитин В. И. Автореф. дисс. канд. биол. наук. СПБ., СПбГУ. 2009.

7. Сифр М. В безднах Земли. М.: Прогресс.- 1982.- 235с.

8. Фресс П. Восприятие и оценка времени. //Экспериментальная психология. М.: Прогресс. 1979.-С. 88-130.

9. Хасанов И.А. Время: природа, равномерность, измерение. -М.: Прогресс-Традиция, 2001. - 465 с.

10. Чернышева М. П. Пространственно- временная структура гормональной системы организма // Основы нейроэндокринологии. Ред. В. Г. Шаляпина, П. Д. Шабанов). СПб:Элби-СПб.- 2005.-С. 366-407.

11. Чернышева М. П. Об особенностях временных процессов в живых организмах/ Сб. 'Человек в пространстве концептуальных времен'. Ред. В. С. Чуракова.- Новочеркасск: 'НОК'.- 2008а.- С. 94-101.

12. Чернышева М. П. Об активных свойствах времени в живых системах//'Время и звезды': к 100-летию Н. А. Козырева. Ред. Л. С. Шихобалов.- СПб.: Нестор-История. 2008б.- С. 545-555.

13. Чернышева M. П., Ноздрачев А. Д. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. СПб.: Наука.-2006.-246с.

14. Akiyama M, Kouzu Y, Takahashi S, et al. Inhibition of light- or glutamate-induced mPer1 expression represses the phase shifts into the mouse circadian locomotor and suprachiasmatic firing rhythms// J Neurosci. 1999. V. 19: 1115-1121.

15. Almon R. R., Yang E., W. Lai et al. Relationships between circadian rhythms and modulation of gene expression by glucocorticoids in skeletal muscle // Am.J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.-2008.- V. 295.-R103-147.

16. Azene E., Xue T., Li R.A. Molecular basis of the effect of potassium on heterologusly expressed pacemacer (HCN) channels// J. Physiol.- 2003.- V.597, N.2.- P.349-356.

17. Barnea M., Madar Z., Froy O. High-Fat Diet Delays and Fasting Advances the Circadian Expression of Adiponectin Signaling Components in Mouse Liver// Endocrinology.- 2009.-V.150.-P.161-168.

18. Barrow A.J., Wu S.M. Low-Conductance HCN1 Ion Channels Augment the Frequency Response of Rod and Cone Photoreceptors//J.Neurosci.-2009.-V.29, N.18.-P. 5841-5853.

19. Busch N. A., Dubois J., VanRullen R. The Phase of Ongoing EEG Oscillations Predicts Visual Perception// J. Neurosci.-2009.-V.29, N. 24.-P.7869-7876.

20. Butcher G. Q., Lee B, Cheng Hai-Ying M., Obrietan K. Light Stimulates MSK1 Activation in the Suprachiasmatic Nucleus via a PACAP-ERK/MAP Kinase-Dependent Mechanism //The J. Neurosci.- 2005.-V.25, N22.-P.5305-5313.

21. Сао G., Nitabach M.N. Circadian Control of Membrane Excitability in Drosophila melanogaster Lateral Ventral Clock Neurons// J. Neuroscience.-2008.-V. 28, N. 25.- P. 6493-6501.

22. Chen C.S., Shigemoto R., Merser J.N. et al. HCN2 and HCN1 Channels govern the regularity of Autonomous Pacemekering and synaptic resetting in Globus Pallidus neurons// J. Neurosci.-2004.- V. 24, N.44.-P. 9921-9932.

23. Doi M., Hirayama J., Sassone-Corsi P. Circadian regulator CLOCK is a histone acetyltransferase// Cell.-2006.-V. 125, N.3.-P.497-508.

24. Duez H., Staels B.The nuclear receptors Rev-erbs and RORs integrate circadian rhythms and metabolism// Diab Vasc Dis Res.-2008.-V.5, N2.-P.82-88.

25. Faller P. M., Lu J., Saper Cl.B. Differential Rescue of Light- and Food-Entrainable Circadian Rhythms// Science.-2008.-V.320, iss. 5879.-P.1074-1077.

26. Foffani G., Morales-Botello M.L., Aguilar J. Spike Timing, Spike Count, and Temporal Information for the Discrimination of Tactile Stimuli in the Rat Ventrobasal Complex//J. Neurosci.-2009.-V.29, N. 18.-P. 5964-5973.

27. Grimaldi B., Sassone-Corsi P. Circadian rhythms: Metabolic clockwork//Nature.-2007. -V. 447.-P.386-387.

28. Hirayama J., Sassone-Corsi P. Structural and functional features of transcription factors controlling the circadian clock// Current Opinion in Genetics & Development.-2005.-V. 15, Issue 5.- P. 548-556.

29. Hummasti S., Tontonoz P. Adopting New Orphans into the Family of Metabolic Regulators//Molecular Endocrinology.- 2008.- V. 22, N.8.- P. 1743-1753

30. Kováciková Z, Sládek M, Bendová Z, et al. Expression of clock and clock-driven genes in the rat suprachiasmatic nucleus during late fetal and early postnatal development// J Biol Rhythms.-2006.- V.21, N.2.- P. 140-148.

31. Lamia K.A., Storch K.-F., Weitz C.J. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock// PNAS.-2008.-V.000.-P. 15172-15177.

32. Nader N., Chrousos G. P., Kino T. Circadian rhythm transcription factor CLOCK regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor by acetylating its hinge region lysine cluster: potential physiological implications //The Exp.Biol.-2009.-V.212, N.1.-Р.56-63.

33. Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, et al. The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control//Cell. - 2008.-V.134, N.2.-P.329-340.

34. Roenneberg T., Merrow M. The Network of Time: Understanding the Molecular Circadian System// Current Biol.- 2003.-V. 13, N.1.- P. 198-207.

35. Turek F.W. Staying off the dance floor: when no rhythm is better than bad rhythm//Am J Physiol Reg. Integrative Comp Physiol.-2008.-V.294.- R1672-R1674.

36.Turek F.W., Joshu C, Kohsaka A., et al Obesity and Metabolic Syndrome in Circadian Clock Mutant Mice// Science.-2005.-Vol. 308, N. 5724.-P. 1043- 1045.

37. Ramsey K.M., Yoshino J., Brace C.S., et al. Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD⁺ Biosynthesis//Science.- 2009.-V.324.-P. 651-654.

38. Wechselberger M., Wright C.L., Bishop G.A., Boulant J.A. Ionic channels and conductance-based models for hypothalamic neuronal thermosensitivity// Am J. Physiol. Regul Integr Comp Physiol.- 2006.-V. 291.- R518-R529.

39. Yang S., Liu A., Weidenhammer A., et al. The Role of mPer2 Clock Gene in Glucocorticoid and Feeding Rhythms//Endocrinology.-2009.-V. 150.- P. 2153-2160.

40. Yin L, Wu N, Curtin JC, et al. Rev-erb alpha, a heme sensor that coordinates metabolic and circadian pathways// Science.-2007.- V. 318,N.5857.- P. 1786-1789.

41.Yujnovsky I, Hirayama J, Doi M, Borrelli E, Sassone-Corsi P. Signaling mediated by the dopamine D2 receptor potentiates circadian regulation by CLOCK:BMAL1// Proc Natl Acad Sci USA. -2006.- V. 103, N.16.- P. 6386-6391.

42. Xu H., Ramsey I.S., Kotecha S.A. TRPv3 is calcium-permeable temperature-sensitive cation channel //Nature. - 2002.- V. 417, N. 6891.- P. 1015.

43. Zong X., Stieber J., Ludwig A. et al. A single histidine residue determines the pH sensivity of the pacemaker channel HCN2// J. Biol. Chem.-2001.- V. 276, N. 9.-P. 6313-6319.