|
Разработка новых лекарств на основе ингибиторов урокиназы
В.А.Садовничий, В.Б.Сулимов, Е.В.Каткова, А.Н.Романов, А.В.Сулимов, И.В.Оферкин, К.М.Федулов, А.И.Рощин, С.М.Никитин, И.В.Тайдаков, И.Б.Белоглазова, Д.В.Стамбольский, В.А.Ткачук
Работа посвящена разработке новых ингибиторов урокиназы, играющей важную роль в процессах роста и распространения опухолей. Известно, что подавление протеолитической функции урокиназы ведет к заметному уменьшению процесса метастазирования клеток злокачественных опухолей. Поэтому она представляет собой привлекательную мишень с точки зрения разработки противоопухолевых препаратов.
Целью данной работы был поиск селективных ингибиторов урокиназы, который на первом этапе включал в себя компьютерное моделирование активного центра белка, отработку методики докинга - позиционирования известных и потенциальных ингибиторов в активный центр белка, и поиск ингибиторов урокиназы среди молекул в базах данных готовых соединений.
В качестве одной из таких баз данных была использована база данных ZINС (http://zinc.docking.org). В параллельном режиме на суперкомпьютере Ломоносов был проведен докинг около 800 тыс. соединений. Вещества, обладающие достаточно хорошей энергией связывания, были заказаны, и их ингибирующая активность была измерена экспериментально.
Чтобы учесть особенности взаимодействия ингибиторов с данным белком и иметь возможность более аккуратно предсказывать активности новых соединений, была отработана процедура постпроцессинга, которая включала в себя локальную оптимизацию лиганда в активном центре белка, и уточнение выражения для энергии связывания на основе уже известных экспериментальных данных. В качестве одного из важных итогов работы можно отметить также запуск конвейерной разработки ингибиторов урокиназы, включающий в себя все стадии: компьютерный дизайн белка и лиганда, докинг, синтез лидерных соединений и экспериментальное измерение их активностей.
|