Возможности применения сандостатина у онкологических больных

РОНЦ РАМН, ММА им. И.М. Сеченова

В начало

Сандостатин (октреотид, "Новартис") - длительно действующий синтетический аналог человеческого гормона соматостатина. Взаимодействуя с рецепторами соматостатина в различных органах и тканях, сандостатин оказывает разнообразные влияния, свойственные природному гормону, прежде всего на центральную нервную систему (ЦНС) и желудочно-кишечный тракт (вследствие высокой концентрации в них специфических рецепторов). Однако в отличие от соматостатина сандостатин обладает более высокой активностью и более длительным периодом полувыведения (90 мин против 2-3 мин) вследствие защищенности молекулы от деградации протеолитическими ферментами. Наибольший интерес в клинической практике представляют следующие биологические эффекты сандостатина:

1) ингибирование секреции ряда гормонов и биологически активных веществ (гормона роста, гастрина, вазоактивного интестинального полипептида - ВИП, глюкагона, инсулина, холецистокинина, мотилина, серотонина и др.);

2) ингибирование экзокринной секреции желудка и поджелудочной железы (пепсина, соляной кислоты, трипсина, химотрипсина, амилазы, липазы);

3) снижение кровотока в органах брюшной полости и портального давления;

4) увеличение всасывания воды и электролитов в кишечнике.

Благодаря этим эффектам сандостатин широко используют в гастроэнтерологии и хирургии (в ряде случаев является жизнеспасающим препаратом): при остром и хроническом панкреатите, при операциях на поджелудочной железе для профилактики осложнений (острого панкреатита, панкреатических свищей, кист, абсцессов), панкреатических и кишечных свищах, кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (из варикозно-расширенных вен пищевода, из язвы желудка, двенадцатиперстной кишки), рефрактерной диарее различного генеза [1].

Онкология - важнейшая область применения сандостатина со времени его введения в клиническую практику (табл.1).

Таблица 1. Возможности применения сандостатина в онкологии
Область применения	Возможности
Медикаментозное лечение опухолей	Лечение нейроэндокринных опухолей (карциноиды, ВИПома и др.), акромегалии Лечение солидных опухолей (в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами - изучается в клинических исследованиях)
Осложнения химиотерапии	Лечение диареи, индуцированной химиотерапией Профилактика обострений хронического панкреатита на фоне химиотерапии
Хирургическое лечение опухолей	Профилактика и лечение осложнений после операций на поджелудочной железе (острого панкреатита, свищей, кист, абсцессов)
Диагностика	Сцинтиграфия с октреотидом, меченным111In

Сандостатин традиционно известен как препарат выбора в медикаментозном лечении нейроэндокринных опухолей, продуцирующих гормоны и биологически активные пептиды (аденомы гипофиза, продуцирующие гормон роста (акромегалия), карциноиды, ВИПомы, инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, соматолибериномы). Сандостатин ингибирует избыточную секрецию гормонов и устраняет связанные с ними клинические симптомы, улучшая качество жизни больных. Лечение необходимо проводить длительно, часто пожизненно, и в настоящее время основное внимание в этой области сфокусировано на изучении эффективности новой лекарственной формы препарата - депо, вводимой 1 раз в месяц (сандостатин ЛАР/LAR - long-acting release).

Влияние сандостатина на желудочно-кишечный тракт и поджелудочную железу обусловливает его применение при операциях на поджелудочной железе (у больных раком поджелудочной железы - для профилактики послеоперационных осложнений), а также для купирования рефрактерной диареи, вызванной цитостатиками. В этих случаях сандостатин применяют коротким курсом (в течение нескольких дней).

В последнее время все большее внимание привлекает непосредственный антипролиферативный эффект сандостатина, в основе которого предполагается:

1) прямое цитотоксическое действие препарата на опухоль при взаимодействии с рецепторами соматостатина на клетках (связанное с повышением активности внутриклеточной тирозинфосфатазы);

2) торможение секреции ряда гормонов и факторов роста опухолей (гормон роста, инсулиноподобный фактор роста 1 и др.);

3) угнетение образования сосудов, питающих опухоли (неоваскуляризации).

С этих позиций представляют интерес первые положительные результаты применения cандостатина при ряде солидных опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина (гепатоцеллюлярная карцинома, рак поджелудочной железы, молочной железы и др.).

Высокая экспрессия рецепторов соматостатина на клетках злокачественных опухолей (табл.2) явилась основанием для разработки новых диагностических методов с использованием октреотида (сцинтиграфии с октреотидом, меченным ¹¹¹In), а также новых терапевтических препаратов октреотида, содержащих радионуклиды (например, иттрий 90).

Таблица 2. Частота выявления рецепторов соматостатина на клетках опухолей
Опухоль	Частота выявления рецепторов соматостатина
Гастринома	100% (12/12)
Карциноид	96% (69/72)
Глюкагонома	100% (3/3)
Инсулинома	61% (14/23)
Мелкоклеточный рак легкого	100% (34/34)
Параганглиома	100% (33/33)
Нейробластома	89% (8/9)
Феохромоцитома	86% (12/14)
Опухоли гипофиза	75% (21/28)
Медуллярная карцинома щитовидной железы	71% (20/28)

Нейроэндокринные опухоли

Особенностью этих опухолей является высокая экспрессия рецепторов соматостатина и избыточная продукция гормонов, вызывающих появление серьезных клинических симптомов; например, карциноидного синдрома, обусловленного гиперпродукцией серотонина (табл.3). При этом симптомы, связанные с повышенной продукцией гормонов, могут служить непосредственной причиной смерти больных (например, карциноидный криз).

Таблица 3. Наиболее частые нейроэндокринные опухоли и их клинические симптомы
Карциноид	Карциноидный синдром: приливы, диарея, бронхоспазм, гипертензия, поражение сердца в поздних стадиях (гиперпродукция серотонина)
Гастринома	Синдром Золлингера-Эллисона, тяжелые пептические язвы (гиперпродукция гастрина)
ВИПома	Тяжелая диарея / "панкреатическая холера" (гиперпродукция ВИП)
Инсулинома	Тяжелая гипогликемия (гиперпродукция инсулина)
Глюкагонома	Диабет, мигрирующая некротическая эритема (гиперпродукция глюкагона)

В связи с этим медикаментозная терапия занимает ведущее место в лечении больных. Cандостатин подавляет продукцию биологически активных веществ опухолью и в дозе 150-300 мкг/сут у 50-90% больных устраняет тягостные (подчас опасные) симптомы, существенно улучшая качество жизни. Показано также уменьшение размеров опухоли под влиянием сандостатина [2]. В табл.4-7 представлены результаты применения сандостатина при карциноидном синдроме и ВИПоме в США и Европе.

Таблица 4. Эффективность сандостатина при карциноидном синдроме (США) [3]
Признак	Число больных	Полный эффект	Улучшение	Стабилизация	Ухудшение
Диарея	44	8 (18%)	20 (45%)	10 (23%)	6 (14%)
Приливы	42	8 (19%)	23 (55%)	7 (17%)	4 (10%)
Уровень 5-ГИУК	40	3 (7%)	24 (60%)	8 (20%)	5 (13%)
Общее состояние	46	0	33 (72%)	7 (15%)	6 (13%)

Таблица 5. Эффективность сандостатина при карциноидном синдроме (Европа) [3]
Признак	Число больных	Полный эффект	Улучшение	Стабилизация	Ухудшение
Диарея	30	8 (27%)	13 (43%)	8 (27%)	1 (3%)
Приливы	31	2 (6%)	20 (65%)	8 (26%)	1 (3%)
Уровень 5-ГИУК	20	0	8 (40%)	6 (30%)	6 (30%)
Общее состояние	38	0	27 (71%)	10 (26%)	1 (3%)

Таблица 6. Эффективность сандостатина при ВИПоме (США) [4]
Признак	Число больных	Полный эффект	Улучшение	Стабилизация	Ухудшение
Диарея	12	5 (42%)	5 (42%)	2 (17%)	0
Уровень ВИП	9	5 (56%)	1 (11%)	2 (22%)	1 (11%)
Общее состояние	12	0	9 (75%)	1 (8%)	2 (17%)

Таблица 7. Эффективность сандостатина при ВИПоме (Европа) [4]
Признак	Число больных	Полный эффект	Улучшение	Стабилизация	Ухудшение
Диарея	13	5 (38%)	5 (38%)	1 (8%)	2 (15%)
Уровень ВИП	10	4 (40%)	4 (40%)	1 (10%)	1 (10%)
Общее состояние	13	0	11 (85%)	1 (8%)	1 (8%)

Далее...