Результаты многоцентрового исследования антибиотикочувствительности энтерококков

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...

Среди исследованных штаммов устойчивых или умеренно устойчивых к ванкомицину микроорганизмов не обнаружено. Большинство штаммов подавлялись концентрацией антибиотика 0,25-2,0 мкг/мл, только для 6 штаммов МПК составила 4,0 мкг/мл.

В связи с тем, что количество выделенных за период исследования штаммов E.faecium было невелико, достоверный анализ различий в уровне чувствительности этих микроорганизмов между отдельными лечебными центрами оказался невозможным. В табл. 6 представлены данные об уровне чувствительности к изученным антибиотикам всех штаммов E.faecium. основной особенностью этих микроорганизмов, в сравнении с E.faecalis, является существенно большая частота резистентности к ампициллину (75% против 15%). Различия в уровне чувствительности к аминогликозидам и ципрофлоксацину не столь выражены. Все штаммы E.faecium сохраняли чувствительность к ванкомицину.

Результаты оценки антибиотикочувствительности редких видов энтерококков приведены в табл. 7. Указанные микроорганизмы по частоте распространения резистентности к изученным антибиотикам были близки к E.faecium. Штаммов, устойчивых или умеренно устойчивых к ванкомицину, выделено не было.

Таблица 6. Чувствительность к антибиотикам E.faecium
Антибиотик	S	I	R	МПK50	МПK90	Среднегеометрическая МПK
	%			мкг/мл
Ампициллин	25	0	75	32	64	16,7
Ампициллин/сульбактам	29	0	71	32	32	11,8
Стрептомицин	35	0	65	*	*	635,8
Гентамицин	38	0	63	*	*	263,5
Ципрофлоксацин	63	13	25	1	4	1,37
Ванкомицин	100	0	0	0,25	2	0,48

Таблица 7. Чувствительность к антибиотикам редких видов энтерококков
Антибиотик	S	I	R	МПK50	МПK90	Среднегеометрическая МПK
	%			мкг/мл
Ампициллин	33	0	67	32	32	11,9
Ампициллин/сульбактам	42	0	58	32	32	9,51
Стрептомицин	50	0	50	*	*	430
Гентамицин	42	0	58	*	*	203
Ципрофлоксацин	67	17	17	1	4	1,41
Ванкомицин	100	0	0	0,25	2	0,59

Обсуждение результатов

Основные проблемы в лечении энтерококковых инфекций связаны с ограниченным набором клинически доступных антибиотиков, к которым чувствительны возбудители этих заболеваний.

Особенности воздействия беталактамных антибиотиков на энтерококки определяются наличием у микроорганизмов пенициллинсвязывающего белка - ПСБ5, отличающегося пониженной аффинностью к беталактамам. На фоне подавления остальных ПСБ этот белок продолжает функционировать и осуществлять синтез основного компонента микробной стенки - пептидогликана [8]. Именно с наличием этого белка связана устойчивость энтерококков к цефалоспоринам и невысокая чувствительность к карбапенемам. Наибольшей аффинностью к ПСБ5 обладают бензилпенициллин, ампициллин и уреидопенициллины, однако даже эти антибиотики не проявляют бактерицидного действия, что необходимо при лечении генерализованных инфекций. При гиперпродукции белка устойчивость энтерококков к ампициллину достигает клинически значимого уровня. В сравнении с E.faecalis штаммы E.faecium продуцируют ПСБ5 в значительно большем количестве (к тому же часто в модифицированном виде), что определяет существенно меньшую чувствительность последних к ампициллину [9]. Полученные нами данные полностью совпадают с этим положением: среди E.faecium частота устойчивости к ампициллину составила 75%.

Кроме описанного, у энтерококков выявлен еще один механизм резистентности к пенициллинам - продукция бета-лактамаз [10]. Несмотря на то, что ни у одного из изученных нами штаммов продукции бета-лактамаз обнаружено не было, среднегеометрическая МПК ампициллин/сульбактама была существенно ниже, чем у ампициллина. Имеется сообщение об успешном лечении энтерококковой бактериемии комбинацией ампициллин/сульбактама с гентамицином после неудачного применения комбинации ампициллин + гентамицин. Авторы также показывают, что МПК ампициллин/сульбактама в отношении штаммов E.faecium ниже, чем у ампициллина. Высказывается предположение о наличии у сульбактама некоторой собственной активности в отношении энтерококков [11].

Взаимодействие энтерококков с аминогликозидами также отличается значительной сложностью. Основным препятствием для проявления антимикробного действия этих препаратов является отсутствие у энтерококков активных механизмов транспорта антибиотиков внутрь микробной клетки. Пассивная диффузия аминогликозидов через интактные внешние структуры недостаточно эффективна, для подавления жизнедеятельности микроорганизмов требуются концентрации препаратов, превосходящие реально достижимые в крови человека. Это объясняет природную устойчивость энтерококков к аминогликозидам - так называемый "низкий уровень резистентности". Пассивная диффузия аминогликозидов внутрь клеток энтерококков становится достаточно эффективной при нарушении целостности внешних структур микроорганизмов под действием беталактамных антибиотиков [12, 13]. В этом случае аминогликозиды проявляют выраженное бактерицидное действие [14, 15]. Однако энтерококки могут приобретать плазмиды, несущие детерминанты аминогликозидмодифицирующих ферментов. Такие штаммы становятся устойчивыми к гораздо более высоким концентрациям аминогликозидов, чем "дикие" за счет инактивации антибиотиков, проникших внутрь микробных клеток путем пассивной диффузии. На практике это проявляется в резком повышении МПК аминогликозидов (для стрептомицина более 1000 мкг/мл, для гентамицина более 500 мкг/мл) и в отсутствии бактерицидного эффекта у комбинаций аминогликозидов с беталактамами [16, 17].

Таким образом, стандартные схемы лечения (комбинированное применение пенициллинов с аминогликозидами) могут быть эффективными только при одновременном наличии у энтерококков чувствительности к обоим компонентам сочетания.

Анализ полученных в ходе настоящего исследования данных наиболее целесообразно проводить с точки зрения влияния устойчивости энтерококков к антибиотикам на эффективность общепринятых схем антибактериальной терапии. Поскольку 15% штаммов E.faecalis оказались устойчивыми к ампициллину, а среди чувствительных к этому антибиотику 13% штаммов обладали высоким уровнем устойчивости к обоим аминогликозидам, то имеются все основания предполагать, что в 28% случаев стандартная схема терапии тяжелых энтерококковых инфекций окажется неэффективной. Это предположение подтверждается при анализе чувствительности штаммов энтерококков, выделенных из крови: в отношении 3 из 8 штаммов комбинация ампициллина с аминогликозидами не проявляла бактерицидного действия. С практической точки зрения важно иметь в виду, что у энтерококков отсутствует перекрестная резистентность к стрептомицину и гентамицину, поскольку устойчивость к этим аминогликозидам кодируется различными генетическими детерминантами [18]. Следовательно, гентамицин не всегда является препаратом выбора для включения в комбинацию. Так, по нашим данным, 6% штаммов обладали чувствительностью к стрептомицину при устойчивости к гентамицину, т.е. при изучении чувствительности энтерококков необходимо определять ее к обоим аминогликозидам.

Далее...