|
Л. М. Доборджгинидзе, С. Н. Максимов, Р. П. Манишкина, А. С. Нечаев, Н. А. Грацианский
Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава Российской Федерации, Референс-лаборатория по качеству типирующих реагентов Российского НИИ геронтологии Минздрава Российской Федерации, Москва
В начало...
Основной целью данной работы было изучить, как часто (по сравнению с донорами) среди дочерей и сыновей больных преждевременной ИБС встречаются антигены A10, B35, DR2 и DR5 и имеется ли связь между наличием указанных антигенов и уровнями основных факторов риска. Основанием для планирования этой работы послужили полученные ранее данные об ассоциации указанных антигенов с преждевременной ИБС [21, 22]. Изучение частоты A10 (34,1%), DR2 (56,8%), DR5 (52,3%), B35 (27,3%) среди сыновей и дочерей больных преждевременной ИБС показало, что частота этих антигенов превышает наблюдаемую у доноров крови. Базальный уровень инсулина у лиц, у которых был обнаружен аллель A10, оказался на 30% выше, чем у тех, у кого этот антиген не регистрировался. Наличие B35 ассоциировалось с увеличением активности ИТАП и концентрации фибриногена. Наличие DR5 не влияло на уровни изучаемых показателей, в то время как антиген DR2 ассоциировался с достоверно более низким уровнем ХС антиатерогенных ЛПВП и более высоким - глюкозы.
О наследственном характере того или иного заболевания обычно говорят в случаях, когда имеет место конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с гетерозиготными, высокая частота заболевания среди близких родственников по сравнению с общей популяцией и наблюдается четкая ассоциация с генетическими маркерами, включая определенные аллели HLA.
Иммунная опосредованность подразумевает наличие массивной лимфоцитарной инфильтрации пораженной ткани активированными T-клетками и наличие циркулирующих антител у больных и определенной части их родственников.
В настоящее время многие исследователи склоняются в пользу аутоиммунного или воспалительного генеза атеросклероза и ИБС [27-29]. Сторонники этой теории апеллируют к данным исследований гистоморфологического или клинического характера. В первом случае практически на всех этапах развития атеросклерозной бляшки находят активированные T-лимфоциты. Признаком активации T-лимфоцитов служит экспрессия HLA, чаще DR. Наличие активированных T-лимфоцитов и макрофагов, высокая экспрессия молекул HLA II класса рассматриваются как указание на локальную иммунологическую активацию в атеросклеротической бляшке [30-34]. Иммуноморфологическое и гистохимическое исследование аорты 20-40-летних мужчин показало, что моноциты появляются в интиме аорты после появления жировых пятен. Обнаружена экспрессия антигенов DR на поверхности моноцитов/макрофагов и лимфоцитов, а выраженность их адгезии в интиму аорты прямо коррелирует со степенью липоидоза [33, 34]. У животных экспериментально вызванная аутоиммунность индуцирует такую же пролиферативную реакцию, как наблюдаемая при атеросклерозе [35].
В других работах обострение течения ИБС ассоциировалось с воспалительным процессом и увеличением количества активированных T-лимфоцитов [36-38]. У больных с нестабильной стенокардией по сравнению с больными со стабильным ее течением или здоровым контролем было достоверно выше количество (процент) DR+ (т.е. активированных) T-лимфоцитов, как вспомогательных CD4+, так и CD8+ лимфоцитов [36]. При нестабильной стенокардии наблюдается острая транзиторная активация циркулирующих моноцитов, приводящая к росту образования тканевого фактора и тромбоксана A2 [37, 38]. Полученные данные, по мнению авторов, подтверждают опосредованный иммунной системой воспалительный характер нестабильной стенокардии.
При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании морфологических характеристик липидной бляшки коронарной артерии 50 больных, умерших внезапно вследствие коронарного тромбоза, отмечались инфильтрация липидной бляшки макрофагами и T-клетками и экспрессия антигена DR в макрофагах и T-клетках, эти события в случаях разрыва фиброзного ложа бляшки обнаруживались достоверно чаще (p=0,0002), чем при эрозии поверхности бляшки без ее разрыва [39].
| Таблица 2. Частота выявления (в %) HLA-A10, B35, DR2, DR5 у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС |
| HLA-аллели |
Частота антигенов |
Х2 |
p |
Относительный риск RR |
Этиологическая фракция |
| у детей больных ИБС (n=44) |
у доноров крови |
| HLA-A10 |
34,09 |
14,5* |
9,968 |
0,002 |
3,07 |
0,23 |
| HLA-B35 |
27,3 |
17,5* |
1,946 |
нд |
1,76 |
0,12 |
| HLA-DR2 |
56,8 |
31,9** |
8,893 |
0,003 |
2,82 |
0,37 |
| HLA-DR5 |
52,3 |
29,9** |
7,173 |
0,007 |
2,56 |
0,36 |
| Примечание. * - n=507, ** - n=220. |
| Таблица 3. Средние значения базального инсулина у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС в зависимости от наличия HLA-A10 |
| Показатель |
Есть HLA-A10 |
Нет HLA-A10 |
p |
| n |
M  |
n |
M |
| Инсулин натощак, мкЕд/мл |
14 |
9,3 6,9 |
27 |
6,2 7,0 |
0,05 |
| Таблица 4. Средние значения коагулологических показателей у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС в зависимости от наличия HLA-B35 |
| Показатель |
Есть HLA-B35 |
Нет HLA-B35 |
p |
| n |
M |
n |
M |
| Фибриноген, г/л |
11 |
3,3 0,93 |
29 |
2,5 0,71 |
0,03 |
| ИТАП, МЕ/мл |
11 |
17,6 15,53 |
29 |
8,1 10,17 |
0,004 |
| Протеин C, % |
8 |
135,4 30,14 |
20 |
111,5 18,73 |
0,03 |
| Таблица 5. Средние значения глюкозы и ХС ЛПВП у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС в зависимости от наличия HLA-DR2 |
| Показатель |
Есть HLA-DR2 |
Нет HLA-DR2 |
p |
| n |
M |
n |
M |
| XС ЛПВП, мг/дл |
25 |
41,3 8,36 |
19 |
47,7 6,80 |
0,01 |
| Глюкоза, ммоль/л |
25 |
4,9 0,80 |
19 |
4,4 0,62 |
0,04 |
Эти и другие данные аналогичного характера послужили аргументом в пользу предположения, что атеросклеротическое поражение может хотя бы отчасти развиваться в результате иммунной или, возможно, аутоиммунной реакции, однако нет единого мнения относительно того, какие протеины выступают в качестве антигена. Некоторые исследователи полагают, что потенциальным антигеном, запускающим иммунную реакцию, могут быть окисленно модифицированные ЛПНП [27, 28]. В эксперименте было показано, что T-лимфоциты атеросклеротической бляшки распознают модифицированные ЛПНП, и высказано предположение, что инфильтрат в атеросклеротической бляшке связан с зависимой от T-клеток аутоиммунной реакцией на модифицированные ЛПНП [32, 40]. Антигенспецифичные T-клетки в атеросклеротической бляшке могут способствовать лизису клеток, захвативших окисленные ЛПНП, и таким образом участвовать в воспалительном процессе, ассоциированном с атеросклерозом [41].
Попытка изучения взаимосвязи HLA с факторами риска предпринималась и ранее. Так, G. Dahlen и соавт. (1993, 1994 гг.) [18, 19, 42] исследовали ассоциацию между уровнем липопротеина(а), HLA-генотипом и преждевременной ИБС у 30 мужчин с ранней ИБС и 30 подобранных по возрасту и полу здоровых лиц. Среди больных по сравнению с контролем достоверно чаще встречались антигены DR13 и DR17 (p=0,012), причем чаще среди больных с высоким (45 мг/дл и более) уровнем липопротеина(а). Относительный риск развития коронарного атеросклероза составил 4,0 для DR17, но разница не была достоверной. Последующая попытка авторов на большем материале подтвердить обнаруженные закономерности оказалась неудачной [19].
Антигены A10, B35, DR2 у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС ассоциируются с неблагоприятными изменениями показателей углеводного обмена, липидтранспортной и фибринолитической систем крови. Особенности системы HLA и ее связь с уровнями ряда метаболических факторов риска ИБС могут быть одним из возможных механизмов раннего развития атеросклероза при наличии семейного анамнеза ИБС.
Кардиология, N 3-2000, стр. 4-10
1. National Cholesterol Education Program. Second Report of the Expert Pannel on Detection, Evalution and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Pannel II). Circulation 1994;89:1333-1440.
2. Hopkins P.N., Williams R.R., Hunt S.C. Magnified risks from cigarette smoking for coronary prone families in Utah. West J Med 1984;141:196-202.
3. Hunt S.C., Williams R.R., Barlow G.K. A comparision of positive family history definitions for defining risk of future disease. J Chron Dis 1986;39:809-821.
4. Berg K. Genetics of coronary heart disease. In: Progress in medical genetics. Eds. A.G. Steinbert, A.G. Bearne, A.R. Mot-ulsky, B. Childs. Philadelphia: WB Saunders 1983;35-90.
5. Berg K. Impact of medical genetics on research and practices in the area of cardiovascular disease. Clin Genet 1989;36:299- 312.
6. Sing C.F., Moll P.P. Genetics of variability of CAD risk. Int J Epidemiol 1989;18:S183-S189.
7. Marenberg M.E., Risch N., Berkman L.F. et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study twins. New Engl J Med 1994;330:1041-1046.
8. Williams R.R., Hunt S.C., Hopkins P.N. et al. Genetic basis of familial dyslipidemia and hypertension: 15 year results from Utah. Am J Hyperten 1993;6:319S-327S.
9. Манишкина Р.П. Современное представление об антигенах гистосовместимости и их значение в медицинской практике. Иммунологическое типирование тканей. М 1982;44-61.
10. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз.
М:Наука 1982.
11. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М:Медицина 1983;208.
12. Thomson G. HLA disease associations: models for study of complex human genetic disorders. Crit Rev Clin Lab Sci 1995;32:2:183-219.
13. Corzo D., Yunis E.J., Granja C.B., Salazar М. Advances in HLA genetics. Exp Clin Immunogenet 1995;12(3):156-170. 14. Thorsby E. HLA associated diseases. Hum Immunol 1997;53(1): 1-11.
15. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II класса. Иммунология 1994; 2:2-8.
16. Bodmer W.F. HLA: what's in a name? A commentary on HLA nomenclature development over the years. Tissue Antigens 1997;49:293-296.
17. Marsh S.G.E. Nomenclature for factors of the HLA system, update Julay 1998. Eur J Immunogenet 1998;25:383.
18. Dahlen G.H., Slunga L., Holmlund G. et al. Lp(a) lipoprotein and HLA-DR genotype in early coronary artery disease. Eur J lmmunogenet 1993;20(2):95-102.
19. Dahlen G.H. Indications of an autoimmune component in LP(a) associated disorders. Eur J Immunogenet 1994;21(5): 301-312.
20. Jonasson L., Lindblom B., Dahle'n G.H., Eriksson T. Lipoprotein(a) and HLA-DRB1 and DQB1 genes in coronary artery disease. Atherosclerosis 1997;133(1):111-114.
21. Максимов С.Н., Доборджгинидзе Л.М., Манишкина Р.П., Грацианский Н.А. Иммуногенетическая система (HLA) и преждевременная ишемическая болезнь сердца. В сб.: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Материалы 3-го Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов 26-28 ноября 1996 г. Санкт-Петербург 1996; 103.
22. Serova L.D., Manishkina R.P., Maksimov S.N., Gratziansky N.A.
Immunogenic system (HLA) and coronary atherosclerosis. J Human immunology 1996; 47(1, 2):39.
23. Доборджгинидзе Л.М., Нечаев А.С., Грацианский Н.А. Некоторые показатели липидного и углеводного обмена и гемостаза у мальчиков 6-15 лет с семейным анамнезом преждевременной ишемической болезни сердца. Кардиология 1996;2:17-24.
24. Доборджгинидзе Л.М., Нечаев А.С., Грацианский Н.А. Метаболические факторы риска у женщин с преждевременной ишемической болезнью сердца. Кардиология 1999;9:31-40.
25. NIH lymphocyte microcytotoxicity technique. In Ray T.G. (ed) NAID manual of tissue typing techniques. Betesda 1979;39.
26. Певницкий M.A. Статистическая оценка ассоциации HLA-антигенов с заболеваниями. Вестник АМН СССР 1988;7:48-51.
27. Berliner J.A. et al. Atherosclerosis: basic mechanisms, oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995;91:2488.
28. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. Circulation 1998; 98:1G.
29. Mehta J.L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and cardiovascular risk: how good is the clinical evidence? Circulation 1998;97:1671-1674.
30. Van der Wal A.C., Das P.K., Tigges A.J. et al. Fibrous and lipidrich atherosclerotic plaques are part of interchangeable morphologies related to inflammation: a concept. Coron Artery Dis 1994; 5(6):463-469.
31. Van der Wall A.C., Beeker A.E., Van der Loos C.M., Das P.K.
Site of intimal ruprure or erosion of thrombosed coronary atherosclerosis plaques in characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36-44.
32. Stemme S., Hansson G.K., Witztum J.L. et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein.Proc Natl Acad Sci USA 1995;92(9):3893- 3897.
33. Жданов В.С., Лаврова В.С., Бескровнова Н.Ф. Субпопуляция лимфоцитов и моноцитов/макрофагов на ранних стадиях атеросклероза аорты у человека. Арх пат 1995;57:67- 71.
34. Чумаченко П.В., .Жданов B.C., Черпаченко Н.М. Моноциты/макрофаги и липоидоз интимы аорты человека при атеросклерозе. Арх пат 1995;3:40-44.
35. Minick C.R., Murphy G.E. Experimental induction of atherosclerosis by the synergy of allergic injury to arteries and lipid-rich diet. II. Effect of repeated injections of horse serum in rabbits fed a lipid rich, cholesterol-poor diet. Am J Pathol 1973;73:265.
36. Neri Serneri G.G., Abbate R. et al. Acute T-cell activation is detectable in unstable angina. Circulation 1997;95:1806-1812.
37. Jude В., Agraou В., McFadden E.P. et al. Evidence for time-dependent activation of monocytes in the systemic circulation in unstable angina but not in acute myocardial infarction or in stable angina. Circulation 1994;90:1662-1668.
38. Neri Serneri G.G., Gensini G.F., Poggesi L. et al. The role of extraplatelet thromboxane A2 in unstable angina investigated through a dual antitromboxane inhibitor: importance of activated monocytes. Coronary Artery Dis 1994;5:137-145.
39. Farb A.,Virmani R., Smialek J. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;93: 1354-1363.
40. Libby P., Hansson G.K. Involvment of the immune sistem in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions. Lab Invest 1991;64:5.
41. Wu R. Induction of human cytotoxic T lymphocytes by oxidized low density lipoproteins. Scand J Immunol 1996;43:381- 384.
42. Dahlen G.H., Lindblom B., Slunga L. Importance of Lp(a) lipoprotein and HLA genotypes in atherosclerosis and diabetes. Clin Genet 1994;46:46-51.
Написать комментарий
|
