Проблемы менопаузального периода и заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом 2 типа

О.Р. Григорян, Т.В. Себко^*, И.П. Мешкова, М.Б. Анциферов

Эндокринологический научный центр РАМН, ^*Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, Москва

Проблемы репродукции, N5-1998, с.69-75

В начало...

Ключевые слова:

сахарный диабет, менопауза, климактерический синдром, остеопении, заместительная гормональная терапия.

Нарушения углеводного обмена вызывают серьезные изменения функционирования многих систем организма; не является исключением и репродуктивная система, дисфункция которой проявляется на уровне гипоталамо-гипофизарного звена. Это приобретает особую значимость у больных климактерическим синдромом. Изменения центральной регуляции нейроэндокринной системы, связанные с нарушением углеводного обмена и дефицитом инсулина, а также возможности коррекции этих нарушений на фоне сахарного диабета остаются малоизученными.

На современном этапе сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой, занимая одно из ведущих мест в мире по распространенности среди хронических неинфекционных заболеваний (3-6% от общей популяции) [8].

В Европе пристальное внимание к сахарному диабету (СД) выразилось в принятии в 1989 г. Сент-Винсентской декларации, поставившей конкретные задачи по улучшению лечебно-профилактической помощи больным [4].

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД) или СД второго типа (СД-2), которым страдает около 80% от общего количества больных, является неоднородным синдромом. Как правило, у больных СД 2 типа в 60-80% случаев отмечается ожирение.

В патогенезе ИНЗСД участвуют два основных механизма:

? инсулинорезистентность;

? нарушение функций -клеток;

На сегодняшний день считается, что при СД 2 типа с ожирением, первичным нарушением является снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, а ухудшение работы -клеток возникает вторично, вследствие попыток компенсации инсулинорезистентности [6].

Большинство гормонов оказывают влияние на метаболизм глюкозы либо за счет прямого действия, повышая или снижая уровень глюкозы в крови, либо опосредованно: за счет противодействия эффекту главного медиатора глюкозы - инсулина. Поэтому понимание гормонального статуса пациента с диабетом и является главным моментом в определении оптимальной патогенетической терапии.

Патогенез климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии постменопаузы. В этой возрастной группе также отмечается высокая распространенность сахарного диабета 2 типа и ожирения. В период перименопаузы происходит возрастное снижение функций яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Избирательное снижение секреции ингибина яичниками в перименопаузальный период предшествует снижению секреции эстрадиола (Е₂). Ингибин и ФСГ находятся в реципрокных отношениях, поэтому ранним маркером предшествующей менопаузы является повышение ФСГ. ЛГ повышается позже, и степень его повышения меньше, чем ФСГ. Частота овуляторных циклов уменьшается, исчезает цикличность в секреции эстрадиола (Е₂) и прогестерона (П) [10]. Именно в этот период и появляются ранние симптомы климактерического синдрома, которые чаще проявляются у женщин с пролонгированными циклами. Это указывает на прогрессирующее снижение синтеза половых гормонов. Клинический диагноз может быть подтвержден постоянным повышенным уровнем ФСГ более 20 МЕ/л и уровнем Е₂ - ниже 100 нмоль/л. В постменопаузе развивается состояние гипергонадотропного гипогонадизма. Механизм нейроэндокринного расстройства на уровне гипоталамической и лимбической систем в этот период заключается в снижении допаминергического тонуса и в увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением опиоидергической активности -эндорфинов и ухудшением деятельности серотонинергической системы. Клинические проявления расстройства гипоталамической системы: приливы и повышенная потливость, развитие гипертензии и ожирения, перемены настроения, беспокойство, депрессия, головные боли, нарушение познавательной функции. Они отражают нарушения функции лимбической системы. В осуществлении нейроэндокринной функции главная роль принадлежит нейростероидам, эффект которых реализуется, вероятно, через активацию и ингибирование активности рецепторов к -аминобутировой кислоте типа А(GABAa), которая вызывает гиперполяризацию мембран нейронов и снижение уровня возбудимости ЦНС [10].

Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа

По данным отечественной литературы у женщин с сахарным диабетом 2 типа начало климактерия приходилось на 48,5 0,3 года, менопауза наступала в 50,3 0,4 года, что гораздо раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляла 39,2 0,4 года, а длительность климактерического синдрома 3,5 0,7 года. У большинства больных климактерический синдром был средней тяжести. При этом превалировали жалобы вегето-сосудистого характера [7]. По данным наших исследований, возраст возникновения СД приходится на 43,8 4,7 года, начало климактерического синдрома - на 47,1 4,2 года, начало менопаузы - на 49,0 3,9 года, а длительность климактерического синдрома без лечения, в среднем, составляла 2,5 1,8 года. При этом у 62% наступление климактерического синдрома происходило в весенне-осенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.

Снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД 2 типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета (угнетение хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, внутриматочной бактерицидной активности гранулоцитов и функции лимфоцитов); длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции [1].

Общеизвестно, что плохо контролируемый диабет является независимым фактором риска остеопороза: деминерализация и патологические переломы - хорошо известные осложнения диабета, вместе с диабетической остеоартропатией (сустав Шарко). Все вышеперечисленное приводит к атрофии мышц и, таким образом, к повышенному риску переломов вследствие падений [30]. Потеря костной массы начинается в пременопаузальном возрасте, протекая длительно и малозаметно. Причем корреляция между потерей костной массы и риском развития переломов выражена значительно больше, чем корреляция между концентрацией холестерина в сыворотке крови и развитием ИБС [32]. Также отмечена связь инсулинорезистентности с гиперандрогенией, которая тоже является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарным диабетом 2 типа. Несколько последних эпидемиологических перекрестно-секционных исследований продемонстрировали взаимосвязь между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью как в пре-, так и в постменопаузе, как у здоровых, так и у страдающих диабетом женщин [16, 21, 26, 27, 34]. Гиперандрогения, подтвержденная низкими значениями сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ), является сильным и независимым фактором, увеличивающим риск развития сахарного диабета 2 типа [25, 38], гипертензии [36] и болезней сердечно-сосудистой системы, а также влияющим на показатели смертности [35]. Таким образом, наступление менопаузы может быть связано с развитием двух основных факторов риска для больных сахарным диабетом, нарушением секреции инсулина и прогрессированием инсулинорезистентности. Национальные исследования, проведенные в США, показали, что частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Это увеличение значительно превышает таковое в группе мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у белых женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Однако, влияет ли менопауза на повышение этой распространенности, до настоящего времени неизвестно [47].

Остеопении при сахарном диабете

Вопрос о сочетании сахарного диабета с остеопенией остается одним из самых спорных вопросов в диабетологии и клинической эндокринологии. Наличие сахарного диабета 1 типа является одним из факторов риска развития остеопений и указан в международных классификациях, как причина появления вторичного остеопороза. Вопрос об остеопении при сахарном диабете 2 типа до сих пор остается предметом научных споров [24, 42].

Остеопения - термин, употребляемый для обозначения снижения плотности рентгенологической тени (при стандартной рентгенографии костей) или снижения массы кости, определяемой методами количественной костной денситометрии. Остеопения - общий симптом метаболических остеопатий, которого недостаточно для установления окончательного диагноза. Термином остеопения обозначается доклиническая стадия остеопороза.

При уменьшении в организме половых стероидов, особенно эстрадиола, в организме женщин повышается ремоделирование костной ткани (динамика которого превосходит повышение, связанное с возрастом) в сочетании с избыточной активностью остеокластов [18, 19 , 41, 45]. В ответ на повышенное высвобождение кальция из костей секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) имеет тенденцию к снижению а, следовательно, и всасывание кальция [44].

В ряде последних исследований, связанных с выяснением возможных причин остеопений при сахарном диабете 2 типа, были получены данные, свидетельствующие о роли ПТГ и связанного пептида ПТГ, которые частично компенсируют нарушения метаболизма витамина D, и связанных с этим нарушений минеральной плотности костной ткани при сахарном диабете 2 типа [29, 46].

Механизм развития этих изменений под влиянием уменьшения концентрации эстрогенов остается неясным. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о наличии рецепторов эстрогенов в остеобластах, подобные же рецепторы могут иметься в остеокластах. Можно предположить, что эффекты эстрогенов опосредуются изменениями концентрации системных или локальных факторов, трансформирующих факторов роста и инсулиноподобных факторов роста.

Влияние сахарного диабета на развитие остеопений и остеопороза является до настоящего времени предметом научных исследований. При инсулиннезависимом сахарном диабете, у пациентов часто имеется сопутствующий избыточный вес, который является фактором, предохраняющим от развития остеопении, в то время как при инсулинзависимом сахарном диабете отмечено усиление костного ремоделирования и рядом авторов было показано, что инсулинзависимый сахарный диабет часто сопровождается гиперкальциурией. При развитии сахарного диабета в молодом возрасте остеопении обусловлены гиперкальциурией и ранними трабекулярными потерями минеральной плотности костной ткани. Плохо контролируемый диабет является независимым фактором риска остеопороза. Улучшение гликемического контроля значительно снижает преобладание этих проблем, поэтому женщины с диабетом нуждаются в большей физической нагрузке, чем здоровые женщины, для поддержания хорошей минерализации костей до менопаузы.

Во многих работах, посвященных сочетанию ИНЗСД и остеопений, пациенты часто сравниваются по величине индекса массы тела и минеральной плотности костной ткани [20]. Cчитается, что остеопении у больных с ИНЗСД выявляются в большем проценте случаев, чем в популяции такого же возраста. Основной вывод этих исследований обычно сводится к тому, что данный вопрос не разработан и требует дальнейших исследований [15, 23].

В последнее время в связи c внедрением новых методов оценки минеральной плотности костной ткани, с разработкой новейшего метода определения двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии появились новые возможности для анализа минеральной плотности костной ткани у больных сахарным диабетом [20, 31].

Далее...