|
В.П. Яковлев Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва
В начало...
(Продолжение)
Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их циркуляции в организме
После всасывания из желудочно-кишечного тракта или при непосредственном внутривенном введении фторхинолоны связываются сывороточными белками, преимущественно альбумином.
Достаточно широко известен феномен конкурентного взаимодействия лекарственных средств за центры связывания на сывороточных белках [3]. Применение лекарственных средств, вступающих в конкурентные взаимоотношения за места связывания на молекуле белка и вызывающих снижение величины связывания какого-либо препарата, может привести к повышению его свободной концентрации, величина которой может отразиться на его фармакокинетике и фармакодинамике. Известно, что причиной гемолитической желтухи у новорожденных является применение ряда лекарственных средств (салицилаты, сульфаниламиды и др.), которые конкурируют с билирубином за центры связывания на альбумине, в результате чего повышается концентрация прямого билирубина, обладающего цитотоксическим действием. Вытеснение ацетилсалициловой кислотой некоторых антикоагулянтов из их комплекса с альбумином приводит к увеличению концентрации свободных антикоагулянтов в сыворотке крови, которая может вызвать кровотечение.
Фторхинолоны в большинстве случаев в низкой степени связываются сывороточными белками (10-40%). Показано, что ципрофлоксацин не вытесняет билирубин с альбумина, что свидетельствует о его низком сродстве к сывороточному белку. Таким образом, взаимодействие, включающее замещение других лекарственных средств на молекуле, маловероятно [58, 59].
В эксперименте не выявлено влияния фенбуфена на проникновение эноксацина и ципрофлоксацина в СМЖ [9].
Не выявлено влияния метронидазола и клиндамицина на фармакокинетические параметры ципрофлоксацина (все препараты применялись внутривенно), за исключением снижения объема распределения ципрофлоксацина при одновременном введении метронидазола [11].
Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их метаболизма
Биотрансформация лекарственных средств в организме осуществляется главным образом с помощью энзимов микросомальной системы печени.
На ферментативную активность микросомальной системы печени могут оказывать влияние различные лекарственные средства, среди которых встречаются как ингибиторы, так и стимуляторы микросомальных ферментов.
Соединения, подавляющие микросомальный метаболизм других лекарств, чаще встречаются среди иммунодепрессантов и цитостатиков, а обладающие стимулирующим влиянием на микросомальную систему ферментов вещества - среди лекарственных средств разных фармакологических групп, в том числе и антибактериальных препаратов [3].
Учитывая, что метаболизм фторхинолонов осуществляется системой энзимов цитохром Р-450 в печеночных микросомах, посредством которой происходит биотрансформация и других лекарственных средств, были проведены исследования по изучению фармакокинетического взаимодействия фторхинолонов и ряда других препаратов, в первую очередь - метилксантинов [6].
Имеются данные по взаимодействию фторхинолонов с другими препаратами, метаболизируемыми в печени.
У здоровых исследуемых изучали влияние 14-дневного приема эноксацина (по 400 мг 2 раза в день) на фармакокинетику варфарина (25 мг внутрь в виде рацемической формы). Показано, что эноксацин не влиял на фармакокинетику S-энантиомера (фармакологически активный изомер), но существенно снижал клиренс (на 31,8%) и увеличивал показатель Т1/2 R-энантиомера [74]. В опытах in vitro эноксацин в концентрации 25 мг/л ингибировал на 50% 6-, 7- и 8-гидроксилирование R-варфарина и 8-гидроксилирование S-варфарина [30]. Отмечается, что норфлоксацин может вызвать ингибирование метаболизма варфарина [50].
Не обнаружено влияния 9-дневного приема флероксацина (400 мг в день) на фармакокинетические параметры рацемического варфарина и его R- и S-энантиомеров [70]. Не отмечено действия офлоксацина на метаболизм варфарина [33].
Однократное [17] и 10-дневное [26] применение спарфлоксацина не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина в стационарной стадии.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между фторхинолонами (ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин) и циклоспорином [29, 31, 32, 56].
Эноксацин не ингибировал метаболизм гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины - хлорпропрамида и глибенкламида [34].
В опытах на собаках было показано, что ципрофлоксацин (внутрь по 500 мг) не влиял на фармакокинетику пентоксифиллина, структурно схожего с теофиллином [47].
При 5-дневном применении ципрофлоксацина (внутривенно по 400 мг или внутрь по 500 мг 2 раза в день) с метронидазодом (внутривенно или внутрь по 500 мг 4 раза в день) не выявлено взаимного влияния на фармакокинетические параметры, за исключением несколько более низкого почечного клиренса фторхинолона, чем при его изолированном применении [61].
Не установлено взаимного влияния на фармакокинетику при совместном применении ципрофлоксацина (200 мг внутрь) и тосуфлоксацина (150 мг внутрь) [68].
Общий почечный и внепочечный клиренсы ципрофлоксацина могут снижаться на 30% при одновременном применении азлоциллина [54].
Взаимодействие фторхинолонов и других лекарственных средств на этапе их почечной экскреции
В связи с тем, что механизм почечной экскреции фторхинолонов включает, наряду с клубочковой фильтрацией, активную канальную секрецию, препараты, блокирующие активный транспорт веществ в почках, могут оказывать влияние на выведение хинолонов.
Показано, что пробеницид, известный ингибитор канальцевой секреции, оказывает существенное влияние на фармакокинетику фторхинолонов. Так, пробеницид оказывал выраженное действие на фармакокинетические параметры флероксацина: увеличивались показатели Тмакс, Т1/2 и AUC, снижались общий и почечный клиренсы, уменьшалась экскреция препарата с мочой, но выведение его метаболитов (деметил- и N-оксида) не менялось [63]. Пробеницид, принятый за 30 мин до приема ципрофлоксацина, снижал на 50% экскрецию с мочой и почечный клиренс фторхинолона [79]. Имеются данные по влиянию пробеницида на другие фторхинолоны - норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин и др.
Фуросемид и, возможно, другие диуретики не изменяют экскрецию ципрофлоксацина [13].
Приведенные данные свидетельствуют о том, что выраженность фармакокинетического взаимодействия фторхинолонов с другими лекарственными средствами может иметь клиническое значение, снижая эффективность лечения и вызвать в ряде случаев нежелательные побочные эффекты. Например, применение антацидов, содержащих катионы металлов, особенно алюминия и магния, с фторхинолонами приводит к образованию хелатных комплексов, не обладающих антибактериальной активностью, в результате чего концентрации хинолона в организме могут снижаться до такого уровня, который может отразиться на результатах лечения, существенно снижая эффективность терапии [49, 51]. В связи с образованием хелатов у больных, которые получали ципрофлоксацин для лечения бактериурии и у которых были высокие концентрации магния в моче (или в результате приема антацидов, содержащих магний, или в результате приема диуретиков, повышающих экскрецию магния) можно не получить ожидаемого антибактериального действия хинолона [58, 59].
Из-за того, что растворимость ципрофлоксацина снижается при щелочных значениях рН, может наблюдаться повышенное образование кристаллов в моче больных, получающих соли бикарбонатов и другие алкилирующие средства одновременно с хинолоном. Образование кристаллов в моче при применении ципрофлоксацина и норфлоксацина наблюдали в клинике при одновременном получении больными Na2CO3; не отмечено образования кристаллов в кислой моче при приеме NH4Cl [7, 73].
О нежелательных эффектах, наблюдаемых при одновременном применении фторхинолонов и метилксантинов (теофиллина и кофеина), сообщалось ранее [6].
Клиническое значение взаимодействия фторхинолонов с антикоагулянтами менее очевидно, хотя отмечалось значительное увеличение протомбинового времени у больного, длительно получавшего варфарин с нефторированным хинолоном - налидиксовой кислотой [49]. Применение эноксацина не вызывало существенных изменений в антикоагулянтном действии варфарина, так как R-варфарин примерно в 5 раз менее активен, чем S-варфарин. Наблюдали увеличение протромбинового времени у людей, получавших варфарин, после применения офлоксацина и норфлоксацина [50]. Фармакодинамическое изучение не выявило влияния флероксацина [70] и темафлоксацина [80] на антикоагулянтные свойства варфарина. Вопросы взаимодействия фторхинолонов с антикоагулянтами требуют дальнейшего изучения.
В литературе обсуждается возможность повышения нефротоксического эффекта при совместном применении фторхинолонов с циклоспорином [49, 54, 70].
В ряде работ [9, 10, 41, 49, 59] обсуждаются вопросы нейротоксичности ряда препаратов в результате взаимодействия с фторхинолонами, связанные с их действием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Так, обсуждая симптомы токсичности теофиллина, проявляющиеся в гиперактивности ЦНС у больных, получающих одновременно ципрофлоксацин, но при нормальном уровне в крови метилксантина, высказывается предположение, что они могут вызываться замещением ГАМК и теофиллина на рецепторах ГАМК в ЦНС ципрофлоксацином. Тем самым ингибирующее ЦНС действие активированных ГАМК рецепторов снижается и в результате возбуждения ЦНС наблюдаются эпилептиформные судороги. Судороги, наблюдаемые после применения фторхинолонов вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами, также могут быть связаны с замещением ГАМК с ее рецепторов, что вызывает возбуждение ЦНС [58, 59]. В исследованиях in vitro показано, что фенбуфен, индометацин и флурбипрофен повышают ингибирующий эффект норфлоксацина, эноксацина, ципрофлоксацина и офлоксацина на связывание ГАМК с ее рецептором.
В присутствии фенбуфена наиболее выраженный эффект на связывание ГАМК оказывал норфлоксацин, затем следует эноксацин и ципрофлоксацин, а среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее выраженным влиянием на ингибирование эноксацином связывания ГАМК обладал флурбипрофен, затем следуют индометацин, фенбуфен и аспирин [9]. Концентрации ципрофлоксацина и офлоксацина, ингибирующие связывание ГАМК на 50%, составляли 30 и 300 мг/л. В обзоре [41] указывается, что концентрации, необходимые для ингибирования на 50% связывания ГАМК с ее рецептором в ткани мозга, составляют 10-5 М для норфлоксацина и ципрофлоксацина, 10-4 М - для флероксацина и эноксацина, 10-4 М и более - для ломефлоксацина и от 10-3 до 10-4 М и более - для офлоксацина. При постоянной концентрации фторхинолонов (10-5 М) препараты по активности ингибирования связывания ГАМК с рецептором располагаются в следующем порядке: норфлоксацин > налидиксовая кислота > эноксацин > офлоксацин > ципрофлоксацин. Фенбуфен и бифенилацетат (метаболит фенбуфена) существенно повышают эффект хинолонов в ингибировании связывания ГАМК рецептором: 50%-ингибирующая концентрация хинолонов в присутствии фенбуфена снижается в 100 раз, а в присутствии бифенилацетата - в 1000 раз.
В присутствии различных нестероидных противовоспалительных средств или теофиллина концентрация хинолонов, ингибирующая ГАМК, снижается в 10000 раз, что указывает на то, что ингибирование ГАМК может происходить при концентрациях фторхинолонов, наблюдаемых в клинике, когда они применяются совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами или теофиллином [10].
В клинических условиях отмечалось появление судорог у больных, получавших эноксацин в комбинации с нестероидным противовоспалительным препаратом фенбуфеном [9, 24, 49]. В эксперименте было показано, что при применении норфлоксацина, эноксацина, ципрофлоксацина, пефлоксацина, флероксацина или ломефлоксацина в дозах от 100 до 1200 мг/кг через 10 мин после введения фенбуфена (100-400 мг/кг) у мышей наблюдались тонико-клонические судороги. Установлены различия между фторхинолонами в плане наименее низких эффективных доз и времени до появления судорог. Наиболее выраженным действием обладали эноксацин и ломефлоксацин: при одновременном применении с фенбуфеном в одинаковых дозах (200 мг/кг) появление судорог в течение 120 мин наблюдалось у всех 10 животных при применении эноксацина и ломефлоксацина, у 3 из 9 животных - при введении ципрофлоксацина и у 3 из 10 животных - при применении норфлоксацина; при введении пефлоксацина и флероксацина для появления судорог требовались более высокие дозы, чем 200 мг/кг. Оксо-метаболит эноксацина не вызывал судорог в дозах 100 и 200 мг/кг внутрь при применении после фенбуфена. Возможно повышение нейротоксичности при одновременном применении фторхинолонов с метронидазолом [54].
В эксперименте на животных отмечено взаимодействие фторхинолонов с опиоидами [9].
Приведенные данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию фторхинолонов и препаратов других фармакологических групп.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N7, стр. 36-44.
Далее...
Написать комментарий
|
