Б.П.Копнин. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

НИИ канцерогенеза,
Российский Онкологический научный центр РАМН,
115478, Москва, Каширское ш., 24;
факс: (095)324-1739;
электронная почта: kopnin@imb.ac.ru

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

Содержание

Введение.

Канцерогенез - многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественной гибели клеток (апоптоз), морфогенетических реакций клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета. Только совокупность таких изменений, приобретаемая, как правило, в результате довольно длительной эволюции неопластических клонов, в ходе которой происходит отбор клеток с необходимыми признаками, может обеспечить развитие злокачественного новообразования. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушениях работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлемым этапом опухолевой прогрессии. Более того, некоторые врожденные аномалии систем генетического контроля являются фактором, предопределяющим неизбежное возникновение новообразования: они настолько увеличивают вероятность появления в каждой клетке организма различных онкогенных мутаций, что у индивидуума раньше или позже в какой-то из клеток пролиферирующего клона под давлением отбора обязательно накопится необходимая совокупность изменений и образуется опухоль.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протонкогенов, а затем - опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Онкогены - это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены - нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) - клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супрессорам так называемые "мутаторные" гены, т.е. гены, нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и/или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.

Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями: а) закономерным характером изменений структуры и/или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований; б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена; в) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена - в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации ("нокаут") данного гена - в случае опухолевых супрессоров; г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и/или неограниченный рост (онкогены), либо подавление клеточного роста и/или выраженности признаков трансформации (опухолевые супрессоры).

Два последних десятилетия характеризовались бурным открытием все новых и новых онкогенов и опухолевых супрессоров. К настоящему времени известно около сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около двух десятков опухолевых супрессоров. Были описаны генетические события, приводящие к активации протоонкогенов или инактивации опухолевых супрессоров [1-6]. Обнаружено, что механизм действия вирусных онкогенов связан с активацией клеточных протоонкогенов (ретровирусы) или инактивацией опухолевых супрессоров (ДНК-содержащие вирусы) [7-11]. Выявлены характерные для тех или иных форм новообразований человека изменения онкогенов и опухолевых супрессоров, в том числе высокоспецифичные аномалии, используемые для постановки диагноза [3,12] (табл. 1, 2).

Таблица 2.
Формы опухолей человека, возникающие при инактивации некоторых опухолевых супрессоров и мутаторных генов

Ген	Функция белка	Новообразования*
p53	транскрипционный фактор; регулирует клеточный цикл и апоптоз, контролирует целостность генома	синдром Ли-Фраумени и большинство форм спорадических опухолей
INK4a-ARF	ингибирование Cdk4**, активация р53**	наследственные меланомыи многие спорадические опухоли
Rb	контролирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E2F	наследственные ретинобластомыи многие формы спорадических опухолей
TbR-II	рецептор второго типа для цитокина TGF-b	наследственные и спорадические раки толстой кишки
SMAD2, SMAD 3	передают сигнал от активированных рецепторов TGF-b к Smad4	рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы
SMAD4/DPC4	транскрипционный фактор; опосредует действие цитокина TGF-b, приводящее к активации ингибиторов Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника; различные формы спорадических опухолей
Е-кадхерин	участвует в межклеточных взаимодействиях; инициирует передачу сигналов, активирующих р53, p27KIP1	наследственные раки желудка и многие формы спорадических опухолей
APC	связывает и разрушает цитоплазматический beta-катенин, препятствует образованию транскрипционных комплексов beta-катенин/Tcf	наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки
VHL	подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии	синдром фон Хиппеля-Линдау (множественные гемангиомы); светлоклеточные карциномы почки
WT1	транскрипционный фактор; связываясь с р53, модулирует экспрессию р53-респонсивных генов	наследственные нефробластомы (опухоль Вилмса)
PTEN/MMAC1	фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность PI3K-PKB/Akt сигнального пути	болезнь Коудена (множественные гамартомы); многие спорадические опухоли
NF1 (нейрофибромин)	белок семейства GAP;переводит онкоген ras из активной в неактивную форму	нейрофиброматоз первого типа
NF2 (мерлин)	участвует во взаимодействиях мембраны с цитоскелетом	нейрофиброматоз второго типа; спорадические менингиомы, мезотелиомы и др. опухоли
BRCA1	повышает активность р53 и других факторов транскрипции, связываясь с RAD51 участвует в узнавании и/или репарации повреждений ДНК	наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей
BRCA2	траскрипционный фактор с активностями гистоновой ацетил-трансферазы; связываясь с RAD51 участвует в репарации ДНК	наследственные опухоли молочной железы и яичников; различные формы спорадических опухолей
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)	неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли

* Курсивом выделены наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.
**Локус INK4a/ARF кодирует два белка: p16^INK4a - ингибитор циклинзависимых киназ Cdk4/6 и p19^ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания, который, связывая р53 и Mdm2, блокирует их взаимодействие и препятствует деградации р53 [13, 14]. Делеции и многие точечные мутации в локусе INK4a/ARF вызывают одновременно инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков [15].

Однако долгое время знания о каждом из онкогенов или опухолевых супрессоров представлялись дискретными, в значительной мере не связанными между собой. И лишь в самые последние годы стала вырисовываться общая картина, показывающая, что подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. Очевидно, изменения именно в этих сигнальных путях в конце концов и приводят к развитию злокачественных новообразований. Далее приведены сведения об основных мишенях действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

Далее...