Б.П.Копнин. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.
НИИ канцерогенеза,
Российский Онкологический научный центр РАМН,
115478, Москва, Каширское ш., 24;
факс: (095)324-1739;
электронная почта: kopnin@imb.ac.ru
Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru
Содержание
5. Онкогены и опухолевые супрессоры в неоангиогенезе
Неоангиогенез - формирование сети капилляров
из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы
- необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в
диаметре 2-4 мм [118,159]. Приобретение неопластическими клетками способности
стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связано, очевидно,
с двумя основными событиями: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих
ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов, являющихся
факторами роста и мотогенами для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF, а также
FGF, EGF, TGF-a), сопровождающимся повышением секреции и/или активности протеаз,
обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани
новообразования.
Ключевую роль в возникновении ангиогенного фенотипа неопластических клеток играет, по-видимому, инактивация функции опухолевого супрессора р53, контролирующего экспрессию некоторых ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза. Так, гены тромбоспондинов 1 и 2 является мишенью трансактивационного действия р53 [160,161], а транскпицию гена VEGF р53, наоборот, подавляет [162,163]. Вместе со способностью р53 активироваться в ответ на гипоксию [164], это предопределяет еще один механизм, посредством которого нормальное функционирование р53 может защищать организм от опухолевого роста: гипоксия, возникающая в центре неопластического узелка, индуцирует р53 и, как следствие апоптоз или остановку клеточного цикла, сопровождающуюся повышением секреции тромбоспондинов и снижением экспрессии VEGF, что должно предотвращать неоваскуляризацию узелка. Естественно поэтому, что инактивация р53 может являться важным этапом в приобретении способности стимулировать ангиогенез. Действительно, при анализе механизмов возникновения ангиогенного фенотипа в человеческих фибробластах было обнаружено, что в большинстве случаев именно инактивация р53 является инициальным событием [165].
К дальнейшему усилению способности стимулировать ангиогенез может приводить экспрессия онкогенов, в частности онкогенов семейства RAS, вызывающих активацию транскрипционного комплекса AP-1 и, как следствие, с одной стороны, повышение секреции VEGF, ген которого содержит респонсивные элементы для АР-1 [165-169], а с другой, - увеличение продукции ряда матриксных металлопротеиназ (MMP-9/колллагеназа IV, MMP-1 и др.) [169-171], гены которых также регулируются AP-1 [172,173] и другими Ras-индуцируемыми транскрипционными факторами, в частности Ets1 [172,173].
Следует заметить, что последовательность событий, приводящих к развитию ангиогенного
фенотипа, может быть и иной: в фибросаркомах у трансгенных мышей появление ангиогенного
фенотипа инициировалось не мутациями р53, а повышением экспрессии JunB и с-Jun
компонентов комплекса АР-1 и последующим повышением секреции из опухолевых клеток
FGFb [174]. Получены данные о роли и других онкогенов и опухолевых супрессоров
в регуляции ангиогенеза. Так, Myc подавляет транскрипцию тромбоспондина
1 [26], тогда как опухолевый супрессор VHL, мутации которого вызывают синдром
фон Хиппеля-Линдау (развитие множественных гемангиом) и карциномы почки
[175] (табл.2), осуществляет негативную регуляцию экспрессии гена VEGF в стромальных
клетках гемангиом [176] и клетках почечного эпителия [177]. Таким образом, очевидно,
что изменения активности определенных опухолевых супрессоров и онкогенов играют
решающую роль в стимуляции ангиогенеза.
Далее...
Написать комментарий
|