Б.П.Копнин. Механизмы действия онкогенов и опухолевых супрессоров.

НИИ канцерогенеза,
Российский Онкологический научный центр РАМН,
115478, Москва, Каширское ш., 24;
факс: (095)324-1739;
электронная почта: kopnin@imb.ac.ru

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

Содержание

5. Онкогены и опухолевые супрессоры в неоангиогенезе

Неоангиогенез - формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы - необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм [118,159]. Приобретение неопластическими клетками способности стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связано, очевидно, с двумя основными событиями: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов, являющихся факторами роста и мотогенами для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF, а также FGF, EGF, TGF-a), сопровождающимся повышением секреции и/или активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.

Ключевую роль в возникновении ангиогенного фенотипа неопластических клеток играет, по-видимому, инактивация функции опухолевого супрессора р53, контролирующего экспрессию некоторых ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза. Так, гены тромбоспондинов 1 и 2 является мишенью трансактивационного действия р53 [160,161], а транскпицию гена VEGF р53, наоборот, подавляет [162,163]. Вместе со способностью р53 активироваться в ответ на гипоксию [164], это предопределяет еще один механизм, посредством которого нормальное функционирование р53 может защищать организм от опухолевого роста: гипоксия, возникающая в центре неопластического узелка, индуцирует р53 и, как следствие апоптоз или остановку клеточного цикла, сопровождающуюся повышением секреции тромбоспондинов и снижением экспрессии VEGF, что должно предотвращать неоваскуляризацию узелка. Естественно поэтому, что инактивация р53 может являться важным этапом в приобретении способности стимулировать ангиогенез. Действительно, при анализе механизмов возникновения ангиогенного фенотипа в человеческих фибробластах было обнаружено, что в большинстве случаев именно инактивация р53 является инициальным событием [165].

К дальнейшему усилению способности стимулировать ангиогенез может приводить экспрессия онкогенов, в частности онкогенов семейства RAS, вызывающих активацию транскрипционного комплекса AP-1 и, как следствие, с одной стороны, повышение секреции VEGF, ген которого содержит респонсивные элементы для АР-1 [165-169], а с другой, - увеличение продукции ряда матриксных металлопротеиназ (MMP-9/колллагеназа IV, MMP-1 и др.) [169-171], гены которых также регулируются AP-1 [172,173] и другими Ras-индуцируемыми транскрипционными факторами, в частности Ets1 [172,173].

Следует заметить, что последовательность событий, приводящих к развитию ангиогенного фенотипа, может быть и иной: в фибросаркомах у трансгенных мышей появление ангиогенного фенотипа инициировалось не мутациями р53, а повышением экспрессии JunB и с-Jun компонентов комплекса АР-1 и последующим повышением секреции из опухолевых клеток FGFb [174]. Получены данные о роли и других онкогенов и опухолевых супрессоров в регуляции ангиогенеза. Так, Myc подавляет транскрипцию тромбоспондина 1 [26], тогда как опухолевый супрессор VHL, мутации которого вызывают синдром фон Хиппеля-Линдау (развитие множественных гемангиом) и карциномы почки [175] (табл.2), осуществляет негативную регуляцию экспрессии гена VEGF в стромальных клетках гемангиом [176] и клетках почечного эпителия [177]. Таким образом, очевидно, что изменения активности определенных опухолевых супрессоров и онкогенов играют решающую роль в стимуляции ангиогенеза.

Далее...