Профессионально-зависимые дерматозы от контакта с противоопухолевыми препаратами

С.М. Федоров, И.В. Шарыпова, Г.Д. Селисский, Ю.Н. Перламутров

Центральный кожно-венерологический институт Минздрава РФ, Московский медицинский стоматологический институт

В начало...

Ключевые слова:

противоопухолевые антибиотики, профдерматозы.

Синтез новых лекарственных препаратов, в особенности для химиотерапии в онкологии, гематологии, способствует развитию профессионально-зависимых заболеваний кожи у работников химико-фармацевтической промышленности и медицинских работников, контактирующих с противоопухолевыми средствами [1 - 10]. Профессиональные аллергодерматозы от воздействия лекарственных препаратов возникают в 3 - 4 раза чаще, чем у работников других отраслей производства, хотя на предприятиях и учреждениях, связанных с медикаментозными веществами, тенденция к занижению официально регистрируемой профессиональной заболеваемости проявляется больше, чем в других отраслях [2, 4, 5].

В ряде лекарственных веществ как причинных факторов профессиональных дерматозов противоопухолевые препараты до сих пор не нашли должного по патогенной значимости места, хотя в силу свойственных им фармакологических характеристик они могут оказывать выраженное иммуносупрессивное, цитостатическое (нарушая синтез ДНК и РНК), а также сенсибилизирующее действие на организм. В Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (X пересмотр, Женева, 1995), среди приведенных в классе XX внешних причин заболеваемости и смертности значатся противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты и другие противоопухолевые препараты [3]. Противоопухолевые вещества являются высокоопасными соединениями, которые могут проявлять патогенное действие подчас через несколько лет и поколений.

При изучении патогенного действия цитостатиков в условиях профессионального контакта с ними приоритетное значение придавалось малоизвестной в дерматопрофпатологии группе противоопухолевых антибиотиков: рубицина гидрохлориду, доксорубицина гидрохлориду (адриамицин), брунеомицину, блеомицина гидрохлориду.

Изучение патогенного действия противоопухолевых антибиотиков проводилось нами в двух направлениях: у медицинских работников онкологических, гематологических учреждений (отделений), соприкасающихся с противоопухолевыми средствами при манипуляциях с ними, а также на химиотерапевтических предприятиях в условиях синтеза и получения этих веществ.

Определен синдромный характер клинических проявлений, обусловленный системностью их патогенеза. Ведущим клиническим проявлением был сосудистый симптомокомплекс: распространенные геморрагические высыпания, явления типа тромбангита. Обнаруживались уртикарные элементы, в отдельных случаях проявления ангионевротического отека Квинке, множественные везикулопапулезные сыпи, эритематосквамозные высыпания, сопровождаемые интенсивным зудом, очаги алопеции, гиперпигментации, имели место выраженные сопутствующие проявления бронхиальной астмы, астматического бронхита, вазомоторного ринита, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, кардиотоксические изменения. В 2 случаях развился диссеминированный внутрисосудистый синдром. У женщин, имевших профессиональный контакт с противоопухолевыми антибиотиками и другими цитостатиками, имели место аменорея, преждевременные роды. У обследованных больных наблюдались выраженные изменения гематологических показателей: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, ретикулоцитопения, мегалобластоз. Обнаруживались сильная утомляемость, слабость, головная боль, вегетососудистая дистония, гипотоническая реакция, сухость в горле, диспепсия, носовые кровотечения, конъюнктивит, диарея, учащенное мочеиспускание, анорексия, повышение температуры, мышечные боли.

Заслуживает внимания одновременное развитие аллергической кожной реакции немедленного и замедленного типов, характеризующееся появлением экзематозных и уртикарных элементов.

Обследовано 85 медицинских работников гематологических отделений: врачей, медицинских сестер, санитарок. Профессиональные заболевания выявлены у 72 (85,5%). Более всего подвержены заболеваемости лица, которым приходится соприкасаться с цитостатиками при выполнении манипуляций с ними, в процедурном кабинете и на постах: при разведении препарата, инъекциях, капельном их введении. Врачи гематологических отделений отмечали усиление зуда и появление высыпаний после длительного во время дежурства контакта с больными, выделяющими продукты цитостатических препаратов при потоотделении, дыхании. Нередко им во время дежурства приходилось прибегать к антигистаминным средствам из-за сильного зуда. Санитарки связывали возникновение зудящих высыпаний с работой по уборке палат, выносу суден, смене белья, пропитанного выделениями больных. Работникам гематологических, онкологических отделений приходится контактировать, наряду с противоопухолевыми антибиотиками, также с другими цитостатиками: меркаптопурином, фторофуром, фторурацилом, цитозаром, имифосом, спиробромином. Высокая профессиональная заболеваемость в гематологических отделениях ("отделения мягких опухолей") в одной из крупнейших клинических больниц побудила руководство стационара к расформированию, что нельзя считать лучшим выходом из положения. Адекватным, эффективным профилактическим мероприятием для предупреждения у медицинских работников профессиональных заболеваний от контакта с противоопухолевыми препаратами являются постоянный неукоснительный контроль за содержанием в воздушной среде палат, процедурных кабинетов и других помещений лекарственных веществ, выполнение манипуляций с цитостатиками при обязательном использовании респираторов, резиновых перчаток.

Манипуляции с ампулированными препаратами необходимо проводить в специально оборудованных кабинетах, где смонтированы стеклянные боксы с принудительной вытяжной вентиляцией.

Поскольку постановка накожных тестов с противоопухолевыми препаратами, в том числе с противоопухолевыми антибиотиками, противопоказана, для аллергологического исследования использовались только инвитровые тесты. Установлены положительные тесты РТМЛ (реакция торможения миграции лейкоцитов) у 76 (90,1%) больных, РСАЛ (реакция специфической агломерации) - у 73 (87,5%). При цитохимическом обследовании у 40 больных отмечено повышение активности кислой фосфатазы в лимфоцитах и нейтрофилах до 85,0 4,0 и 69,1 4,0 ед., щелочной фосфатазы до 58,1 3,8 ед., снижение активности миелопероксидазы до 1,38 0,4 ед. Обнаружено угнетение T- и B-клеточного иммунитета, повышение показателей иммуноглобулинов.

Нами изучено патогенное действие противоопухолевых препаратов при их получении и на различных стадиях их производства. Поражения кожи наблюдались чаще у аппаратчиков, просмотрщиков готового препарата, лаборантов, фасовщиков продукции. В процессе синтеза и получения противоопухолевых антибиотиков оказывают патогенное действие также полупродукты: диоксан, бромистоводородная кислота, кремниевая кислота, изопропиловый спирт, триэтилформиат, базальтовый материал. Они оказывают выраженное раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки верхних дыхательных путей. Всего при изучении патогенного действия противоопухолевых антибиотиков в процессе их получения обследовано 340 работников. При этом у 76 (22,3%) обнаружены аллергодерматозы. Установлены положительные тесты РТМЛ у 57 (75%), РСАЛ - у 50 (65,8%). Цитохимические, гематологические исследования выявили повышение активности кислой фосфатазы нейтрофилов и лимфоцитов, снижение активности миелопероксидазы, повышение показателей НСТ-теста. Выявлена функциональная активация B-лимфоцитов по повышению в сыворотке концентрации IgA до 2,1 0,05 г/л, IgM до 2,7 1,0 г/л, IgG до 18 1 г/л, что отражает степень защитных реакций по гуморальному типу.

В эксперименте на 22 морских свинках изучена возможность воспроизведения кожно-аллергической реакции к противоопухолевым антибиотикам по методике Научно-исследовательской аллергологической лаборатории (В.А. Адо). Животных сенсибилизировали препаратами брунеомицином, рубицином, вводимыми внутрикожно, подкожно, в толщу ушной раковины в дозе до 10 мкг на 1 кг массы тела. Кусочки биоптата кожи подвергались гистохимической обработке с окраской по Браше, Маллори, Массону, Максимову. Результаты показали, что сенсибилизация противоопухолевыми антибиотиками дает состояние гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Первые признаки развития кожной аллергической реакции в зоне тестирования - инфильтрация верхних слоев дермы иммунокомпетентными мононуклеарами при тестировании - появлялись через 6 ч после контакта с аллергенами. Инфильтрация мононуклеарами глубоких сосудов дермы, альтерация эндотелия приводят к деструкции сосудистой стенки. У 4 животных определен феномен Артюса.

Иммуногенетические исследования, проведенные В.И. Прохоренковым, Д.Н. Мисенко с платиноидными препаратами, которые могут быть ассоциированы с алкилирующими производными платины препаратами (цисплатин, карбоплатин) [1, 6], выявили значительные изменения антигенпрезентативных отростчатых клеток Лангерганса и экспрессии HLA-факторов субрегиона DR-генного комплекса на их мембранах, что свидетельствует об изменениях иммунологической реактивности.

Комплекс профилактических, реабилитационных мероприятий у лиц, имеющих производственный контакт с антибиотиками-цитостатиками, включает медико-гигиенические меры по предохранению слизистой оболочки верхних дыхательных путей от опасных продуктов противоопухолевых антибиотиков, оздоровление экологической среды путем физико-химической инактивации их, профилактическое назначение иммуномодулирующих препаратов.

Литература

1. Антоньев А.А., Сомов Б.А., Прохоренков В.И., Циркунов Л.П. Профессиональные болезни кожи. Красноярск: Офсет 1996;I, II.

2. Богуш П.Г. Аллергические контактные дерматиты у лиц, занятых на производстве антибиотиков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1991.

3. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. X пересмотр. ВОЗ, Женева 1995; I - III.

4. Селисский Г.Д., Стоянов Б.А. Профилактика профессиональных дерматозов. М: Медицина 1983;250.

5. Стоянов Б.Г., Селисский Г.Д. Аллергические профессиональные дерматозы, обусловленные лекарственными веществами. Вестн дерматол 1981;6:44 - 48.

6. Скрипкин Ю.К., Селисский Г.Д., Кубанова А.А., Федоров С.М. Профессионально-зависимые дерматозы. Смоленск: Полиграфиздат 1997;150.

7. Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А., Селисский Г.Д. и др. Профилактика и диспансеризация в дерматовенерологии. Смоленск: Полиграфиздат 1996;295.

8. Adams R. Occupational skin diseases. New York: Grune and Stratton Inc 1990;550.

9. Juin Y.D. Handbook of Dermatitu. Unv Arcansas 1994;500.

10. Williamson R. Occupational skin diseases. Lancaster 1987;450.