Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое обследование детей с синдромом Картагенера: изучение С-гетерохроматина отдельных хромосом

И.А. Демидова, С.Г. Ворсанова, А.Д. Колотий, Н.Н. Роринова, Ю.Б. Юров

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ; Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

В начало...

Обсуждение

Изучение природы и биологической значимости полиморфизма гетерохроматиновых районов хромосом до сегодняшнего времени остается одной из наиболее сложных проблем в клинической цитогенетике. Следует отметить, что за последние 25 лет по этому вопросу накоплен большой фактический материал, касающийся как нормальной популяции людей, так и больных с различными патологическими состояниями: с хромосомными синдромами, нарушениями репродуктивной функции, наследственными синдромами нехромосомного генеза, недифференцированными формами умственной отсталости с множественными врожденными пороками и/или микроаномалиями развития, различными онкологическими заболеваниями. Причем известно, что в нормальной популяции подобные изменения хромосом наблюдаются с частотой до 4-6% [14, 15], тогда как среди детей с недифференцированными формами умственной отсталости, множественными врожденными пороками и/или микроаномалиями развития носители макровариантов гетерохроматиновых районов хромосом встречаются с частотой до 16-20% [16-18]. Рядом авторов обнаружено, что носители вариантов хромосом 1 и 9 чаще встречаются среди пациентов с врожденными пороками развития [19]. В то же время у детей с наследственными синдромами нехромосомного генеза, сопровождающимися задержкой роста, наблюдается отсутствие макровариантов и увеличение частоты встречаемости микровариантов С-гетерохроматина [20]. В настоящее время единого взгляда на роль вариантов околоцентромерного гетерохроматина в возникновении той или иной патологии нет. На основании проведенных исследований предлагались гипотезы [21, 22], согласно которым:

1) гетерохроматиновые районы хромосом оказывают влияние на функционирование окружающих их генов (гипотеза об <эффекте положения генов>);

2) гетерохроматиновые районы имеют селективную ценность в адаптации человека к некоторым экстремальным средовым факторам (к холоду, гипоксии и т.д.);

3) <содержание гетерохроматина безвредно лишь до определенного уровня, переход за который у некоторых носителей сопровождается риском нарушений в развитии либо у них самих, либо, чаще, у их детей> [21].

Одновременно проводились работы, в которых изучалось распределение С-гетерохроматиновых районов хромосом в различных популяциях человека [14]. В них было показано, что частота изменений в околоцентромерных гетерохроматиновых районах хромосом не зависит от принадлежности носителей к различным расам и этническим группам, хотя в каждой из них имеются свои особенности.

Обнаруженный нами у детей с синдромом Картагенера феномен нарушения околоцентромерных гетерохроматиновых районов хромосом можно объяснить как гипотезой об <эффекте положения генов>, так и гипотезой о возможной селективной ценности гетерохроматина в адаптации к некоторым экстремальным условиям жизни, в том числе и хронической дыхательной недостаточности, как правило, сопровождающей этот синдром. Согласно первой из них, можно предположить, что перестройки околоцентромерного гетерохроматина могут нарушать работу генов, расположенных в непосредственной близости от этих районов. Этому свидетельствует и наличие определенных клинических проявлений, нередко наблюдаемых при подобных изменениях [16-20]. Подтверждением второй гипотезы могут служить исследования, проведенные в двух популяциях Сардинии, изолированных исторически и географически, в которых были выявлены некоторые различия по околоцентромерным гетерохроматиновым районам [23]. А именно, установлено, что общее количество С-гетерохроматина выше у индивидуумов, проживающих в горных районах острова, там же обнаружена более высокая гетерогенность околоцентромерного гетерохроматина хромосом 1 и 9. Подобные изменения наблюдаются и у детей с синдромом Картагенера, страдающих хронической дыхательной недостаточностью.

С разработкой методов изучения полиморфизма гетерохроматиновых районов хромосом на молекулярном уровне было показано, что вариабельность копий <классической> сателлитной ДНК, по-видимо-му, отражает цитологический полиморфизм С-гетерохроматина [24, 25]. Немногочисленные исследования по данному вопросу проведены, в основном, у нормальных индивидуумов. До сих пор недостаточно изучен вопрос о связи числа копий различных типов сателлитных ДНК с патологическим состоянием человека [18, 22]. Хотя можно предположить, что к нарушению развития или адаптационного механизма могут быть причастны отдельные семейства повторяющихся последовательностей ДНК, вариабельность в количестве копий которых может давать определенный эффект.

Установленные изменения околоцентромерного гетерохроматина и данные литературы по этому вопросу диктуют необходимость дальнейших цитогенетического и молекулярно-цитогенетического исследований у больных с синдромом Картагенера с целью исключения или подтверждения возможных гипотез, связанных с <эффектом положения генов> или с адаптационным ответом гетерохроматиновых участков хромосом на хроническую дыхательную недостаточность.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4-1999, с.35-39

Литература

1. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man. 1992; 1488-1490.

2. Siewert A.K. Ueber einen Fall von Bronchiectasie bei einem Patienten mit Situs inversus viscerum. Berl Klin Wochr 1904; 41: 139-141.

3. Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasien. Beitr Klin Erforsch Tuberk Lungenkr 1933; 83: 489-501.

4. De Dios G.J., Benavert M.M., Mayor S.M.C., Cueto P.J.J., Sanchez H.Y., Ruiz J.M., Luna V.J. Sindrome de Kartаgener: Una infrecuente causa de distres respiratorio neonatal. An Esp Pediat 1996; 45: 4: 417-420.

5. Afzelius B. The immotile syndrome: a microtubule-associated defect. CRC Critical Revieu 1985; 19: 1: 63-87.

6. Hungerford D.A. Leukocytes cultured from small inocula of the blood and the preparation of methaphase chromosomes by treatment of the hypotonic KCl. Stain Techn 1965; 40: 333-338.

7. Seabright M. A rapid banding technique for human chromosome. Lancet 1972; 11: 971-972.

8. Ворсанова С.Г., Демидова И.А. Оптимизация условий получения дифференциального окрашивания хромосом с помощью С-метода для диагностики хромосомных аномалий. Рационализаторское предложение N 744, МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ. М 1989.

9. Система учета размеров гетерохроматиновых участков 1, 9, 16 и Y. Сб.: Полиморфизм хромосом у человека. М 1981; 245- 246.

10. Юров Ю.Б. Оптимизация условий гибридизации клонированных последовательностей ДНК и дифференциального окрашивания хромосом человека. Бюл экспер биологии и медицины 1984; 5: 595-598.

11. Soloviev I.V., Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Malet P. Microwaves activation of fluorescence in situ hybridization: a novel method or rapid chromosome detection and analysis. Focus 1994; 16: 4: 115-116.

12. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Marcais B., Lewis R., Roizes G. High resolution multicolor fluorescence in situ hybridization using cyanine and fluorescein dyes ultra rapid chromosome by directly fluorescently labeled alphoid DNA probes. Num Genet 1996; 97: 390-398.

13. Yurov Y.B., Soloviev I.V., Vorsanova S.G., Alexandrov I.A., Sharonin V.O., Monachov V. DNA probes for pre- and postnatal diagnosis of chromosomal anomalies: a collection for FISH analysis. Cs Pediat 1997; 7: 550-554.

14. Hsu L., Benn O., Tannenbaum H., Perlis T., Carlson A. Chromosomal polymorphisms of 1, 9, 16 and Y in majior ethnic groups: A large prenatal study. Am J Med Genet 1987; 26: 95-101.

15. Демидова И.А., Ворсанова С.Г. Цитологический и молекулярный полиморфизм гетерохроматиновых районов хромосом человека. Медицинская генетика (экспресс-информация) 1990; 12: 1- 9.

16. Kanata S. A sytogenetic study of heavy mental retardates. A cytogenetic study on 114 karyotypes with banding techniques and incidence of chromosome abnormalities. Hirochima J Med Sci 1986; 35: 3: 271-277.

17. Вельтищев Ю.Е., Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Николаева Е.А., Дерягин Г.В. Цитогенетическая диагностика недифференцированных форм умственной отсталости у детей с врожденными пороками развития и микроаномалиями. Вопр охр мат и дет 1989; 11: 22-26.

18. Демидова И.А. Молекулярно-цитогенетический полиморфизм гетерохроматиновых районов хромосом у детей с недифференцированными формами умственной отсталости: Автореф. дис. ... канд. биол. наук 1992; 23.

19. Gardner R.J.M., McCreanor H.K., Parslow M.J., Veale A.M.O. The 1qh+ chromosomes harmless? Clin Genet 1974; 6: 383-393.

20. Подугольникова О.А., Солониченко В.Г. Цитогенетическое исследование функций вариабельных районов С-гетерохроматина у человека. Влияние С-гетерохроматина на экспрессию генов. Цитология 1994; 36: 11: 1035-1040.

21. Прокофьева-Бельговская А.А. Гетерохроматические районы хромосом. М: Наука 1986; 430.

22. Ворсанова С.Г. Хромосомные аномалии у детей с недифференцированной олигофренией и супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом по данным молекулярно-цитогенетических исследований. Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М 1991; 52.

23. Rossino R., Orru S., Milia A., Mameli M. Variability patterns of populations in Sardinia. Atti Assoc Genet Ital 1988; 34: 275-276.

24. Gosden J.R., Gosden C.M. Heterochromatic variation and highly repeated DNA sequences. Clin Genet 1981; 19: 6: 507.

25. Юров Ю.Б. Молекулярная цитогенетика гетерохроматиновых районов в геноме человека: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М 1987; 33.